和生命中的貴人一起登頂諾獎！為什么是她？

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文 ｜ 《中國科學報》 記者胡珉琦 劉如楠 馮麗妃 李晨

圖片來源：賓夕法尼亞大學官方網站

勵志！圓滿！ Katalin Karikó和Drew Weissman獲得2023年諾貝爾生理學或醫學獎可以用這兩個詞來形容。 勵志，是因為來自匈牙利的女生物化學家Karikó曾經中年失業，同時罹患癌癥，她一邊接受治療，一邊還要照顧孩子，而許多年后，她的女兒Zsuzsanna Francia兩次奪得奧運劃船比賽冠軍，她本人又登上了諾獎的殿堂，這需要怎樣驚人的毅力。 圓滿，是因為兩位科學家在1997年偶遇，Weissman決定資助Karikó研究mRNA，她的項目也正式成為“韋斯曼—卡里科項目”。自2021年起，兩人已經陸續拿到了5項 “諾獎風向標” 大獎，包括霍維茨獎、阿爾伯尼獎、拉斯克臨床醫學研究獎、生命科學突破獎和蓋爾德納獎，這次登頂諾獎，也算是為他們的科學成就畫上了一個圓滿的句號。 Karikó和Weissman的獲獎理由是，他們發現了核苷基修飾，從而開發出了有效的抗新冠肺炎病毒的mRNA疫苗。mRNA之于新冠疫苗的研究也許已經塵埃落定，但它在疾病治療和藥物開發領域的應用潛力正在吸引更多科學家，甚至是資本，投身其中。 mRNA技術，前途不可限量。 《中國科學報》：能否簡單介紹一下兩位獲獎者最大的科學貢獻是什么？ 中國科學院生物物理研究所研究員薛愿超：mRNA（信使核糖核酸）是遺傳信息傳遞的中間體，是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的、攜帶遺傳信息，能指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。 我們通過疫苗預防疾病，其實就是刺激機體產生抗體的過程。先把mRNA生產出來，然后利用“人體細胞工廠”讓它產生抗原，進而刺激B細胞產生抗體。 從生命科學基礎研究來說，至少在上世紀，很多科學家都認為mRNA可以做成疫苗，也做過一些嘗試，但當mRNA進入體內，機體認為它是“外來者”，會產生強烈的免疫反應，導致細胞無法存活。 而Karikó和Weissman的貢獻就是，他們巧妙地想到，將假尿嘧啶引入mRNA，對其進行修飾，這相當于給mRNA頒發了“通行證”，機體認為mRNA是“自己人”，接下來可以繼續進行翻譯。 《中國科學報》：你怎么看兩位科學家在這個時間節點獲得諾貝爾獎？ 薛愿超：我認為這兩位科學家的獲獎一點都不意外。疫情至今，差不多也快結束了，而三年的時間充分證明了mRNA疫苗的安全性和有效性。 北京大學醫學院客座教授、科普作家李治中（菠蘿）：我在美國諾華制藥期間，mRNA公司曾經過來做過一個演講分享，現在想起來很有意思，因為他們沒有一個字提到疫苗。所以我相信，Karikó和Weissman發明的技術，在最初的時候并不是主要奔著疫苗去的。在當時，做疫苗并不是很有“錢景”的一件事，mRNA公司當時講的故事他們是想把mRNA遞送到人體中讓它生產特定的蛋白質，來治療缺少某種蛋白的各種患者，包括很多罕見病患者，這是有著廣闊應用前景的。 但他們遇到了一個困難，mRNA即使做了修飾，打入體內后依然有比較強的免疫反應，長期反復注射的話，會有問題，到目前為止這依然是沒能解決的難題。可正是這一點點免疫反應，當它應用于疫苗領域時，卻能產生巨大的作用，再加上新冠的出現，一下子就把mRNA疫苗推向了一個研究的高潮。 所以，我覺得這項技術用于新冠疫苗，并獲得諾獎有很大程度是意外，或者說是一場美好的陰差陽錯。科學探索很多時候都是這樣，尤其是它的應用目標很多時候是無法預測、計劃的，因為它帶著偶然和意外。但是好奇和探索永遠是要跑在前頭的，如果因為新冠到來了，再去想研制新型疫苗的辦法，大概率是來不及的。 《中國科學報》：mRNA疫苗和傳統疫苗相比，有哪些優勢？在新冠疫情中，它的表現如何？ 薛愿超：與傳統的滅活疫苗相比，主要有3點優勢：一是可以快速設計。只要我們知道了病毒的蛋白質序列，馬上就可以利用計算機設計疫苗，就像編程一樣；二是可以在體外大規模生產；三是它導入體內后，產生的特定抗原比滅火疫苗更多，引起的特異性免疫反應會更強。所以打過mRNA疫苗的人，其體內有效抗體滴度更高。 中國科學院微生物研究所研究員施一：首先，它可以縮短疫苗研發時間，在生產上比滅活、減毒或蛋白亞單位疫苗更快。例如，滅活疫苗通常需要先生產病毒再滅活，一些危險系數較高的病毒疫苗往往需要在安全級別較高的條件下才能生產，這限制了生產速度；蛋白疫苗從構建穩定細胞克隆到最后生產出來一般至少需要三個月以上的時間。相對來說，mRNA疫苗只要知道要設計的抗原序列，就能夠在一個月之內生產出來，所以在應對突發流行病上更有優勢。其次，在刺激免疫反應上，它能同時高效激發體液免疫與細胞免疫，產生的中和抗體水平更高，在免疫原性上更強，能讓人產生更強的免疫應答反應。 它在此次新冠疫情中比較快速地被生產出來，為及時應對新冠防控做出了重要貢獻。除了這個優勢以外，由于它的免疫原性更強，與滅活、蛋白疫苗相較而言，出現發燒、過敏等現象的頻率也會稍微高一點，但這些都是在可控范圍內的。相對來說，mRNA技術在疫苗領域還屬于一個非常新的事物，是否會有其他的不良反應，還需要進一步觀察，但這個技術的潛力是毋庸置疑的。 《中國科學報》：中國在mRNA疫苗研究方面能力如何？這一技術還有哪些方面待完善？ 施一：我們有能力自己設計、生產這款疫苗，國內多家公司都有生產mRNA疫苗的平臺。 在基礎研究方面，增加mRNA疫苗的穩定性，降低研發、生產以及儲存、運輸成本是一個未來發展方向。mRNA疫苗通常需要在低溫（-15℃以下）條件下冷鏈儲藏和運輸才能保持穩定性，這比滅活疫苗、蛋白疫苗（儲藏溫度約為2~8℃）高得多，意味著更高的運輸和儲存成本，特別是對不具備此類疫苗研發和生產設施的不發達國家來說會限制疫苗的廣泛使用。現在科學界已經在嘗試通過改變疫苗制劑以及環狀RNA疫苗等技術來解決這一問題。 此外，RNA疫苗遞送系統是另外一個重要研究方向。目前主要通過脂質納米顆粒系統把mRNA疫苗送到送到細胞內部，現在科學界正在嘗試不同的脂質納米顆粒成分和比例組合，也在嘗試不同的遞送介質，實現特定器官或特定組織靶向，更安全高效地針對某些疾病。 《中國科學報》： mRNA技術有哪些應用前景？ 薛愿超：對于mRNA技術，我們在前些年確實忽略了它的重要性，大家覺得它可能僅僅作為模板發揮指導蛋白質生成的作用，是遺傳信息傳遞的重要一環。目前來看，它不僅可以用來做預防性疫苗，還可以做治療性疫苗。這是其應用前景之一。 從另一個方面來說，mRNA有非常復雜的結構，比如有個血管生長因子名叫VEGFA，它的表達受其非翻譯區結構動態變化的控制，一旦表達升高，就會導致眼睛黃斑變性等疾病。如果能夠操縱mRNA的結構，就可以干預它的表達，從而達到治療的目的。 未來最值得期待的就是結構的預測，如果我們能把每個mRNA分子的結構解析出來，據此開發藥物，將會比目前針對蛋白質開發的藥物多一個數量級。 有很多疾病都是由于蛋白質缺陷導致的，利用mRNA開發藥物和疫苗，將會給這些疾病的治療帶來希望。 李治中：可以預見的是，mRNA的獲獎一定會對癌癥疫苗研發產生巨大影響。近幾年，已經有好幾篇有關癌癥疫苗的重磅文章發表，但目前，包括很多生物醫藥領域的專業人士也未必對癌癥mRNA疫苗很了解。 目前的癌癥疫苗和新冠這樣的預防性疫苗不同，它屬于治療型疫苗。一般來說它是根據患者已知的基因突變或者一些特有的特征來定制化地設計一些疫苗。有了這樣的疫苗，再結合其它免疫治療，可能顯著增強人體內對于癌細胞的一個免疫反應，有可能就會清掃出手術等其它治療后體內殘留的那些癌細胞，降低癌癥的復發率，從而對患者產生的更大的保護。目前，在早期臨床研究中已經得到了初步驗證，看到了希望。 我相信，隨著生物技術的發展、生物信息學預測能力的提高以及對癌癥抗原理解的提高，未來大多數癌癥患者可能都能夠接受這類疫苗。當然，前提是我們需要把這項治療費用降到大眾可以承受，屆時它會成為癌癥治療領域一個里程碑式的技術。 施一：目前在應對其他的傳染病上也有不同的mRNA疫苗在開展臨床前和臨床研究，包括針對流感的廣譜疫苗、以登革病毒為代表的黃病毒疫苗，以及針對人呼吸道合胞病毒等方面的疫苗，莫德納（Moderna）等公司都在推動相關的臨床研究，甚至包括瘧疾等過去缺乏良好疫苗的病原，所以它現在被廣泛應用于傳染病領域的疫苗研制。另一方面，mRNA疫苗在腫瘤預防治療上也具有潛力。 《中國科學報》：對于未來我國在mRNA研究領域的布局，你有哪些建議？ 薛愿超：在國內，mRNA這個領域剛剛打開，也有一批頂尖科學家在做這塊研究，今年獲得諾獎也給整個RNA領域帶來了很大的希望。 目前我們不論是從論文數量、引用量來說，已經是世界領先，我認為下一步就是如何將這些科研成果轉化至應用。我相信，在mRNA和小分子藥物方面，我們將來也一定能夠走到國際領先地位。 同時建議更加重視基礎研究，畢竟沒有基礎研究的突破，何來應用。