生物物理所等發現囊泡轉運再循環過程中細胞膜重塑機理

　　10月13日，最新一期的Developmental Cell 上發表了中國科學院生物物理研究所孫飛研究組與合作研究單位關于囊泡轉運再循環過程中ACAP1分子重塑細胞膜機理的最新研究成果，論文的標題為A PH domain in ACAP1 possesses key features of the BAR domain in promoting membrane curvature。

　　細胞膜的重塑（membrane remodeling）對于細胞器的生成、囊泡轉運、細胞運動和胞質分裂等生理功能至關重要。含有BAR結構域的蛋白質家族被認為是重塑細胞膜的一類重要分子。已知BAR蛋白重塑細胞膜的分子機制有兩類：一類是通過簡單的腳手架（scaffolding）機制，即BAR結構域通過二聚化形成香蕉形結構，之后通過靜電作用與細胞膜相互作用，以自身的曲率誘導膜變形；另一類叫做N-BAR，通過N端的疏水或兩親性螺旋結構插入細胞膜來產生不同的膜曲率誘導膜變形。然而，有很多蛋白，其BAR結構域需要相鄰的PH結構域來共同誘導細胞膜變形，其中的分子機制尚不明晰。

　　孫飛研究組與哈佛醫學院 Victor Hsu研究組、香港城市大學范俊研究組合作，以ACAP1(ArfGAP with coiled coil, ANK repeat and PH)的BAR-PH結構單元為研究對象，通過冷凍電鏡、X射線晶體學、分子動力學、生物化學和細胞生物學等多種技術手段，發現該結構單元在胞吞再循環過程中采用了不同于之前已知的兩類細胞膜重塑機制，并對該機制的詳細分子機理進行了解析。研究結果表明，在BAR-PH這樣的結構單元中，PH結構域起到了關鍵作用，其通過識別磷酸化的磷脂酰肌醇來與細胞膜相互作用，并將一個兩親性loop結構插入細胞膜引起膜曲率并誘導膜變形，而BAR結構域僅僅起到一個支架作用，通過彼此相互作用在細胞膜上聚集，促進細胞膜的最終變形。在該項研究中，冷凍電鏡三維重構數據提供了最直接的證據，而分子動力學模擬則進一步印證了冷凍電鏡的觀察結果和生化的數據。

　　事實上，除ACAP1外，還存在很多蛋白其含有BAR-PH結構單元，如ArfGAP家族和 APPL蛋白等，此外還存在很多蛋白其含有PX-BAR結構單元，如sorting nexin家族，推測它們可能具有與ACAP1相似的膜結合和重塑功能。因此，該項研究所發現的細胞膜重塑分子機理可能廣泛存在于囊泡轉運分子過程中，為相關領域的研究提供了新的借鑒。

　　中科院生物物理所孫飛研究員與哈佛大學醫學院Victor Hsu教授為該工作的共同通訊作者。論文第一作者孫飛組助理研究員龐效云是該工作的主要完成人。第二作者香港城市大學的范俊博士完成了分子動力學模擬的工作。第三作者孫飛組副研究員張艷博士完成了冷凍電鏡圖像數據的處理。該研究工作得到了科技部“973”計劃、國家自然科學基金以及美國NIH的資助。

圖示：ACAP1重塑細胞膜的分子機制。按照比例放大順序：脂質體與BAR-PH孵育后的負染電鏡圖像；BAR-PH覆蓋的管狀結構的冷凍電鏡密度圖；BAR-PH螺旋結構在管狀結構上的作用模型；分子動力學模擬PH結構域插入細胞膜的作用。