畸形性骨炎確切的病因未明。有資料顯示，患者HLA-DQW1頻率較高；15%～30%有家族史，較普通人群發病率高7倍，且家族史陽性患者發病較早而病情較重；有資料提示，本病可能與某些病毒感染相關，已在患者病理部位的破骨細胞核和細胞質內發現病毒殼體樣物，根據包涵體的形狀似為副黏病毒家族；在體外研究中發現，此病毒可與感染細胞融合，并形成多核巨細胞；IL-6可調節此過程，但尚未分離得到完整的病毒體。間接免疫熒光和免疫過氧化酶染色又證明細胞核和胞質內有麻疹病毒抗原和呼吸道合胞病毒抗原。臨床研究發現，在患者的皮膚有異常膠原；有的患者伴有視網膜血管紋樣變(retinal angioid streaks)、彈性假黃瘤及血管鈣化，提示可能與膠原代謝有關。目前有以下幾種學說。
1.病毒感染 人們用電子顯微鏡發現，在病變部位破骨細胞的胞質和胞核中有副黏病毒家族中的RNA病毒核殼體存在，推測副黏病毒感染可能與本病有關。然而，隨后人們在骨巨細胞腫瘤和骨石化癥的成骨細胞中也發現了類似的結構。另外一些研究發現，麻疹病毒和犬瘟熱病毒感染也可能與本病有關。病毒感染與畸形性骨炎的關系至今未得到進一步的肯定和動物模型的驗證。
2.遺傳 15%～30%的病人有陽性家族史，提示本病有遺傳傾向。有人報道本病為常染色體顯性遺傳，也有報道本病與HLA-DQw1抗原相關，但均未得到廣泛驗證。