疼痛已成為癌癥患者最常見的伴隨癥狀。有報道，初診癌癥患者的疼痛發生率為25%；晚期癌癥患者的疼痛發生率約為60%~80%，其中1/3患者為重度疼痛。目前止痛治療已成為癌癥晚期姑息治療很重要的一部分。在由醫生、藥師和護士組成的疼痛治療團隊中，臨床藥師發揮了非常重要的作用。本文通過臨床藥師參與1例肺癌晚期患者的止痛治療，說明臨床藥師在藥學監護及藥物不良反應監測方面發揮的作用。
1.病例摘要
1.1基本信息
患者，男性，52歲。因“發現肺部占位2年余，右側腰臀部疼痛半月余”入院。患者2年前因體檢發現肺部腫物，未予重視。2017年8月份無明顯誘因出現右側腰臀部疼痛，呈持續性鈍痛，NRS評分為5~6分，活動后加重，休息后緩解，未予處理，自行在家休養。后疼痛明顯加重，遂就診于大連醫科大學附屬第二醫院，9月份胸部正位示：雙肺紋理增強；右上肺片狀略高密度灶。上腹部增強CT：右肺癌伴右肺阻塞性炎癥可能性大；雙肺間質性改變；雙肺胸膜下多發結節，考慮轉移可能性大。全身骨顯像示：右側部分肋骨及部分胸椎多發轉移癌，惡性病變全身多處骨骼受累。CT引導下穿刺示：（左髖臼穿刺活檢）可見腺癌組織。
免疫組化：癌細胞CK7（＋），CK20（－），TTF－1（－），PSA（－），P504S少許弱（＋）。當地住院期間予帕瑞昔布（具體不詳）間斷治療，疼痛有改善，但不能達到滿意效果。病理學未明，未針對原發病進行治療。現為進一步診治收入北京協和醫學院腫瘤醫院綜合科。患者一般情況可，右側腰臀部等全身多處疼痛，活動受限，無發熱、咳嗽、咳痰等不適。近兩月體重下降約9kg。
入院查體：T36.8°Ｃ，P80次/min，R20次/min，BP138/88mmHg。營養中等，神志清楚，慢性病容，查體合作。呼吸運動雙側對稱，語顫雙側對稱，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音。
疼痛評估：疼痛部位在右側腰臀部為甚，性質為持續性鈍痛，不伴有針扎樣、電擊樣痛，未向其他部位放射，NRS評分為8~9分，疼痛影響睡眠，夜間可痛醒2次，服用氨酚羥考酮1片后疼痛可降到4分入睡，翻身、行走及外出活動可誘發疼痛加重，平臥休息后疼痛緩解。入院診斷：①肺部腫物待查；②多發骨轉移；③多發淋巴結轉移；④重度疼痛；⑤原發性高血壓；？2型糖尿病。
1.2疼痛治療過程
入院后，完善頸胸腹部CT、腦MR、支氣管鏡檢及細胞學檢查，明確診斷，對癥治療。入院第1日，根據WHO三階梯止痛原則，患者入院前服用氨酚羥考酮片每日5~6片，予以更換為長效制劑鹽酸羥考酮緩釋片10mg q12h口服，氟比洛芬醋注射液100mg ivgtt once，氨酸輕考酮片1片，必要時口服，唑來膦酸注射液">唑來膦酸注射液4mgivgtt once。疼痛評估：右側腰臀部，鈍痛，無放射，NRS平均5~6分，止痛時長約8h，翻身及活動后疼痛加重，服用氨酚羥考酮1片或輸注氟比洛芬醋注射液后疼痛明顯緩解，夜間痛醒1次。
入院第2日，頸胸腹盆腔CT提示右肺上葉癌，雙肺及胸膜下多發結節，肝臟多發低密度結節，考慮轉移，多發骨轉移瘤。訴大便干燥，3d未排大便，予以乳果糖口服溶液10g tid口服。入院第3日，鹽酸羥考酮緩釋片調整為20mg q12h口服，余治療同前。疼痛評估：部位性質同前，NRS平均5分，止痛時長約10h，翻身及活動加重疼痛，口服氨酚羥考酮1片可緩解，24h共服用2片，夜間無痛醒。入院第5日，鹽酸羥考酮緩釋片調整為30mg q 12h口服，氟比洛芬凝膠貼膏40mg bid局部使用，余治療同前。疼痛評估：部位性質同前，NRS平均4~5分，止痛時長12h，翻身及活動加重疼痛，局部使用貼劑可緩解，未服用氨酚羥考酮片，夜間無痛醒。
入院第6日，支氣管鏡刷片發現癌細胞，考慮腺癌細胞。結合細胞學及免疫學考慮為來源于肺的腺癌。入院第7日，患者訴右側腰臀部疼痛，前24hNRS平均5分，翻身或活動后加重，爆發痛NRS為9分，夜間睡眠可，時長達7h。鹽酸羥考酮緩釋片調整為60mg q12h口服，余治療同前。疼痛評估：部位性質同前，NRS平均3分，止痛時長12h，翻身及活動加重疼痛，使用腰托固定后好轉，未服用氨酚羥考酮片，夜間無痛醒，睡眠時長為7h，精神及情緒明顯好轉。
入院第10日，患者開始行順鈷＋培美曲塞的化療方案。入院第13日，患者訴平躺憋氣，坐起可緩解。床旁心電圖示竇性心動過速，不完全右束支傳導阻滯。床旁超聲示右側胸腔積液。予以胸腔穿刺術緩解憋氣癥狀。同時停用氟比洛芬醋注射液靜脈輸注。患者服用鹽酸羥考酮緩釋片60mgq12h，NRS3分。入院第15日，患者一般情況可，無發熱、咳嗽、咳痰等不適，憋氣癥狀明顯好轉，胸腔引流液600mL/d。患者訴疼痛減輕，鹽酸羥考酮緩釋片減量為50mgq12h，觀察1d無不適，繼續減為40mgq12h，NRS2~3分，無戒斷癥狀。患者病情平穩，要求出院回當地治療，經上級醫生同意，2017年10月27日予以出院。
2.臨床藥學監護
2.1癌痛治療藥物分析
FDA定義每日至少口服60mg嗎啡、30mg輕考酮、8mg氫嗎啡酮或使用同等劑量的阿片類藥物1周或1周以上，則認為是阿片耐受患者。該患者入院前口服氨酚羥考酮片每日5~6片，服用1周。氨酚羥考酮片每片含羥考酮5mg，即羥考酮每日服用量為25~30mg，故本患者為阿片耐受。根據癌痛治療長效藥物控制為主，結合短效制劑的原則，將患者既往口服短效藥物換算為長效止痛藥，予以鹽酸羥考酮緩釋片10mgq12h口服為起始鎮痛，氨酚羥考酮為爆發痛解救藥物，同時患者骨轉移引起的骨痛劇烈，予以氟比洛芬醋注射液100mg，每日1次，靜脈滴注，同時予以雙磷酸鹽類藥物減少骨破壞。
服用2d后，患者由重度疼痛緩解為中度，止痛時間為8h，不能達到12h，根據止痛藥物50%~100%的加量原則，鹽酸羥考酮緩釋片增加為20mgq12h口服，服用2d后，疼痛控制仍為中度，時間延長到10h，予以鹽酸羥考酮緩釋片增加為30mgq12h口服，考慮患者疼痛局部在右側腰臀部，與骨轉移部位一致，予以氟比洛芬凝膠貼膏40mg bid局部貼用，服用2d后，患者疼痛控制仍為中度，予以100%加量，即達到鹽酸羥考酮緩釋片60mgq12h口服。服用2d后，患者疼痛控制降到輕度，情緒睡眠明顯好轉，疼痛控制滿意，囑按此劑量繼續服用。后患者行順鈷＋培美曲塞的化療方案，期間出現心功能不全，可能因順鈷水化引起，亦不能排除非留體類藥物的不良反應，故停用氟比洛芬醋注射液。患者化療后自覺疼痛減輕，考慮化療有效，鹽酸羥考酮緩釋片減量為40mgq12h，疼痛控制為輕度，2017年10月27日予以出院。
2.2止痛藥物服用的用藥教育
住院后服用止痛藥物期間，藥師根據情況對其做用藥教育：
①鹽酸羥考酮緩釋片為長效緩釋劑型，作用可達12h，必須整片吞服，不得掰開、嚼碎或研磨，以免藥物的快速釋放和血藥濃度的瞬間增高，可能導致嚴重的不良反應；
②鹽酸羥考酮緩釋片每12h服用1次，應按時服用，才能達到平穩而有效的血藥濃度，起到有效鎮痛的作用，不建議在疼痛劇烈時才臨時服用；
③氨酚羥考酮片是一種復方制劑，每片由325mg對乙酰氨基酚和5mg羥考酮組成，對乙酰氨基酚是一種非留體類止痛藥物，羥考酮為強阿片類藥物。本藥為速釋制劑，可起到快速止痛的作用，用于緩解爆發痛，每次1片。由于對乙酰氨基酚的肝臟損傷作用，《中國藥典臨床用藥須知》中建議每日服用總量不應超過2g，故每日服用氨酚羥考酮片不超過5片。且由于其胃腸道刺激作用，不建議空腹服用；
④惡心、嘔吐、便秘為服用阿片類止痛藥物的常見不良反應。尤其對于初始服用阿片類藥物的患者，惡心、嘔吐極易發生，但服用幾天后可逐漸耐受。本患者既往曾服用氨酚羥考酮片，故可能此不良反應發生幾率小。便秘為最常見且持久的不良反應，隨著用藥時間延長和藥物劑量增加，便秘會逐漸加重。為預防便秘的發生，可以改善飲食，如增加蔬菜、水果和酸奶等食物的攝入，一旦發生便秘，應及時和醫務人員溝通，加用通便藥物。
⑤唑來膦酸為雙膦酸鹽類藥物，可抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，用于治療實體腫瘤骨轉移患者和多發性骨髓瘤患者的骨骼損害。第1次用藥后，一過性流感樣癥狀的發生風險較高，但一般較輕微，多數情況下可耐受，無需特殊處理。本藥有致下頜骨壞死風險，拔牙或其他牙科手術時發生風險增加，注意用藥期間及用藥后半年至1年內盡量避免口腔操作。本藥可能發生腎損害，應盡量避免與腎毒性藥物聯用，建議多飲水。
⑥患者疼痛部位為右側腰臀部，與影像學骨轉移部位一致，考慮主要為骨轉移骨痛引起。氟比洛芬凝膠貼膏為非留體類藥物，對此類疼痛有較好的止痛效果，局部使用可起到較好的鎮痛效果。
2.3止痛藥物不良反應監護
入院第2日，患者訴大便干燥，3d未排便。考慮患者入院前及入院后均服用阿片類止痛藥物，系因藥物引起。便秘是阿片類鎮痛藥最常見、最持久的不良反應，90%以上服用阿片藥物的患者會發生便秘，可能是由于阿片類藥物與胃腸道和中樞神經系統中的特定受體結合，通過直接作用和抗膽堿能機制降低腸動力。可預防性使用通便藥物，一些患者通過膳食調整就可以改善腸道功能，此類措施包括增加液體和膳食纖維的攝入。若無改善，應使用通便藥物。患者已3d未排便，先予以甘油灌腸劑1支通便。后囑患者服用乳果糖口服溶液，每日3次，每次10mL，建議患者服用止痛藥物期間同時服用通便藥物。
2.4藥物減量的藥學指導
入院第15日，患者訴疼痛減輕，要求停止服用止痛藥物，臨床藥師向患者解釋阿片類藥物減量注意事項。患者入院第10日行順鈷＋培美曲塞方案化療，后自覺疼痛逐漸減輕，考慮抗腫瘤治療有效，阿片類藥物可減量。突然停服阿片類藥品可能發生戒斷癥狀，故應采用逐漸減量法，即先減量30%，2d后再減少25%，直到每天劑量相當于30mg口服嗎啡的藥量，繼續服用2d后即可停藥，同時密切觀察阿片類藥物減少所致戒斷反應。患者目前每日服用鹽酸羥考酮緩釋片120mg，減量后日劑量應為90~108mg，建議患者減量第1日服用50mgq12h，無戒斷癥狀，第2日服用40mgq12h，無戒斷癥狀發生，患者出院。囑出院后繼續按照逐漸減量的原則，不可突然停藥，防止戒斷癥狀。
2.5心功能不全的藥學干預
患者入院第13日，患者訴喘憋，平躺加重，坐起緩解，查體：心界不大，心率126次·min-1，律齊，無病理性雜音，雙肺可聞及散在濕啰音。血氧飽和度98%，床旁超聲示右側胸腔積液，床旁心電圖示竇性心動過速，不完全右束支傳導阻滯。臨床考慮發生心功能不全，患者3d前行順鈷＋培美曲塞化療，目前癥狀可能系順鈷水化，患者不耐受導致積液，予以胸腔穿刺術緩解癥狀。臨床藥師考慮患者入院后每日靜滴氟比洛芬醋注射液，非甾體類藥物亦可能產生心臟毒性，向醫師建議停用，予以采納。
大多數非選擇性非留體類藥物會增加心血管不良事件的風險，這些事件包括心肌梗死、腦卒中、心力衰竭、房顫和心血管死亡，有明確心臟病的患者使用該類藥品的新發心血管事件風險增加。本患者既往有高血壓病史4年，口服硝苯地平控釋片10mg，qd，血壓控制在130/90mmHg左右，屬于有心血管基礎疾病的患者，是使用非甾體類藥物的高危人群。氟比洛芬醋可能發生的心血管系統不良反應及發生率為：體液潴留（＞1%）、充血性心力衰竭（＜1%）、水腫（1%或更多）、高血壓（＜1%）、心肌梗死（＜1%）。
根據藥品不良反應因果關系評價表：①時間相關性：患者使用氟比洛芬醋注射液10余天后出現心功能不全，不良反應的出現與用藥有合理的時間關系；②是否為已知的藥品不良反應：心功能不全為氟比洛芬醋注射液已知的不良反應；③去激發：患者停用氟比洛芬醋注射液同時行胸腔穿刺術緩解癥狀，干擾了去激發；④再激發：未再使用該藥；⑤其他混雜因素：患者3d前行順鈷水化，亦可能引起心功能不全。在不良反應分析的5個原則選項中，①、②均為是，判斷此不良反應發生與氟比洛芬醋注射液之間的關系為可能，故停用氟比洛芬醋注射液合理。
3.小結
本例中年男性患者，入院時評估為重度疼痛，根據WHO三階梯止痛原則，予以長效阿片類藥物，同時根據患者骨轉移疼痛特點，輔以非留體類藥物和雙膦酸鹽聯合鎮痛。臨床藥師全程參與患者止痛治療并行用藥指導，對患者進行藥學監護，及時向臨床提出治療意見，保障了患者用藥的有效性和完全性，提升了藥學服務，體現了藥師價值。