癌癥治療新曙光：癌癥建模

　　現在科學家們將患者的腫瘤細胞接種到小鼠體內，進而建立腫瘤模型，以用于分析和開展藥物測試。目前研究人員已鑒定了一系列小兒實體腫瘤模型，同時相關數據的允許免費獲取。

　　罕見癌癥的研究面臨著兩方面的挑戰：可用的腫瘤樣本少；缺乏相應的小鼠模型。最近科學家們非常成功地開發了將人類腫瘤細胞高效移植到免疫缺陷小鼠中的癌癥建模技術。在《自然》（Nature）雜志上，Stewart等人對成功接種和生長的小鼠實體瘤進行了全面的分析，并展示了這些模型如何用于篩選罕見癌癥患者的潛在靶向治療。

　　得益于高效的化療藥物組合，美國僅有不到20%的癌癥兒童死于癌癥。這些組合方案是通過高度實證和漸進的臨床試驗而建立起來的。然而，我們和其他癌癥生物學家堅信，只有基本的科學發現才能產生變革性的進步。我們承認，兒童癌癥的治療比成年人的要有效得多，但仍然需要更好的治療來減輕化療藥物造成的長期副作用。據美國國家癌癥研究所（US National Cancer Institute）統計，每年年齡在20歲以下的癌癥患者的死亡率比65歲以上癌癥患者的死亡率低300-500倍。

　　另一個被廣泛接受的信念是癌癥研究需要更多的模型系統，這些模型要便宜、易于操作，并且真實反映人類腫瘤的特征，以改善癌癥靶向。在這方面，缺乏T、B和自然殺傷細胞，因而對人類腫瘤細胞排斥能力較弱的免疫缺陷小鼠（裸鼠）成為了接受患者來源腫瘤異種移植物（patient-derived tumour xenograft, PDX）的理想動物模型。利用裸鼠制造PDX模型非常簡便，并且可以將裸鼠的腫瘤細胞凍存，解凍后還可以移植到其它小鼠身上。腫瘤細胞也可以用于原位生長，這意味著細胞生長在與人類腫瘤來源的器官對應的小鼠組織中（即肺癌細胞接種到裸鼠肺里）。這些腫瘤細胞可以進行遺傳工程，攜帶便于體內追蹤的標記分子（如GFP），并且可以模擬人類腫瘤微環境的特征。

　　大多數原始PDX都會死亡。隨著時間的推移，科學家們逐漸了解到，雖然PDX比體外生長的細胞系和常規小鼠腫瘤模型更貼近人類腫瘤特征，但它們也具有一些實質性限制。例如，當不同的小鼠被注射同一腫瘤標本的等分試樣時，得到的PDX可以具有非常不同的突變、細胞表面標記和轉錄譜。用于異種移植的小鼠品系也對PDX生物學有很大的影響。因此，不同試驗條件下得到的PDX小鼠模型都是不一樣的。PDX專家們經常被問到這個問題：“這些模型是否與原始腫瘤相同？”其實兩者之間差異很大。

　　至少到目前為止，PDX的最大優點是其造模非常簡單。我們現在可以使用PDX研究幾種沒有對應的轉基因小鼠或細胞株的罕見癌癥模型。由于PDX源于人類腫瘤，因而對特定藥物存在抵抗。這可能有助于模擬早期臨床試驗中難治性癌癥的藥物篩選。現已有20多種PDX被用于2期臨床試驗。這些研究可以表征多個模型的藥物響應的異質性、用于開發預測藥物響應的檢測方法，或可用于篩選腫瘤中存在的少數耐藥細胞。

　　現在有幾個PDX存儲庫，含有數百個甚至數千個來源于接受過化療或靶向治療患者的腫瘤。這些庫中的一些是開源的（可免費提供模型），包含400多個成人實質腫瘤PDX和300個兒科和成人血液腫瘤PDX，以及其他研究團隊創造的大量數據。在兒童實質瘤網絡計劃（Childhood Solid Tumour Network）中，Stewart等人建立了60多種兒科實質腫瘤的PDX模型。

　　Stewart等人貢獻了非常多的數據。他們通過原位生長獲得了15種腫瘤的148個標本，并報告了1173個細胞涂片的免疫組織化學分析結果，102個PDX的全基因組序列結果和轉錄譜。他們還報告了目標基因組區域的廣泛靶向DNA測序；分析了結合DNA的組蛋白的9種不同的修飾情況；對PDX進行了電子顯微鏡掃描；并生成了5種PDX的腫瘤細胞系。他們的藥物篩選測試產生了50萬個以上的數據點。他們進行的體內研究包括：多個PDX細胞系的基因工程標記細胞，進行成像；一項小鼠研究藥物治療劑量；以及兩個小鼠研究調查多個藥物聯用的劑量及療效。這樣一個內容豐富的數據集為該領域的研究人員進一步調查Stewar等人發現的突變、轉錄特征和藥物敏感性奠立了基礎。

　　最大程度地發揮PDX在科學發現上的潛力需要非凡的透明度、標準化和開放獲取模式。作為研究經費的使用者、癌癥患者的保護者，我們責無旁貸。兒童實質瘤網絡已經對多種兒童實質腫瘤建模，其中包括Stewart等人建立的模型，并免費提供，并已經將它們分發給了11個國家的120多名研究者。其他研究中心也可以學習Stewart等人的研究方法。兒童實質瘤領域的下一步將是建立一個更大的PDX庫聯盟、統一戰線、合作表征PDX模型，建立數據庫基礎設施（圖1）。

　　Stewart等人對一般腫瘤，特別是兒童實質瘤模型的建立做出了突出貢獻。迄今為止，他們提供了最全面的PDX存儲庫之一。 他們貢獻的大量數據集將為世界各地的調查人員提供參考，并推動學界的分享文化，使所有人受益。