皮膚癌相關領域研究進展

　　本期為大家帶來的是關于皮膚癌的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. JCB：毛囊再生或能有效抑制皮膚癌的發生

　　DOI: 10.1083/jcb.201907178

　　在某些組織中誘發癌癥的相同遺傳突變在其它組織中或許是無害的，近日，一項發表于Journal of Cell Biology的研究報告中，來自耶魯大學的科學家們通過研究鑒別出了一種抵御某些類型皮膚癌的特殊方法，即利用毛囊再生的方法。

　　研究者表示，毛囊再生能夠保護機體抵御腫瘤生長，甚至是在存在已知致癌突變HRAS的情況下也是如此，HRAS與30%的癌癥發生直接相關，毛囊擁有獨特的增強能力，其包含有多種突變細胞。

　　隨后研究者將HRAS突變引入到小鼠的毛囊中并且利用活體成像技術來實時進行追蹤，即使在面臨高齡、損傷或引入繼發性突變時，毛囊依然對腫瘤的生長具有高度耐受性；突變的細胞依然會增殖，甚至成為活性信號，同時其還會誘發毛囊再生的增強，從而攜帶更多的突變細胞。正常情況下，年齡、過度的陽光暴露或免疫系統功能缺失都是誘發諸如鱗狀細胞癌等皮膚癌的風險因素，然而再生能力的增強卻是毛囊用來抑制細胞異常生長的特殊分子機制。

　　理解毛囊的保護性效應或能幫助開發新型策略來抵御具有較高再生能力的組織中癌癥的發生，最后研究者表示，毛囊或能作為一種原則的范式出現，其能被用于其它并不依賴于免疫系統來耐受突變細胞的器官。

　　2. 維生素A可以預防普通皮膚癌

　　DOI：10.1001/jamadermatol.2019.1937

　　想知道除了涂上防曬霜預防皮膚癌，你還能做些什么嗎？一項新的研究表明，攝入更多的維生素A可能會有所幫助。

　　這項對約12.5萬名美國人進行的研究發現，維生素A攝入量最高的人患鱗狀細胞皮膚癌的風險降低了15%左右。他們攝入的維生素A大部分來自食物。

　　“這些發現只是給我們提供了另一個吃水果和蔬菜的健康飲食的理由。來自植物的維生素A是安全的。”該研究通訊作者、布朗大學皮膚病學和流行病學副教授Eunyoung Cho說道。

　　根據美國國立衛生研究院(NIH)的研究，維生素A的健康食物來源包括甘薯、哈密瓜、胡蘿卜、黑眼豆豆、甜椒、西蘭花、菠菜、乳制品、魚類和肉類，尤其是肝臟。

　　維生素A是一種脂溶性維生素。這意味著它可以富集在脂肪細胞中。但是，據美國國立衛生研究院(NIH)稱，大量攝入可能會達到一個不安全的水平。美國國立衛生研究院說，成年人每天攝入的預制維生素A不應超過10，000國際單位。

　　Cho說，太多的維生素A(通常來自補充劑和一些動物食品)會增加骨質疏松癥和髖部骨折的風險。 鱗狀細胞癌是一種常見的皮膚癌。研究人員說，在一生中，多達11%的美國人會患上鱗狀細胞皮膚癌。它往往發生在陽光照射更多的地方，如臉部和頭部。

　　這項研究的數據來自參與護士健康研究的7.5萬多名女性和參與健康專業人員隨訪研究的近5萬名男性。參與者的平均年齡在50歲。

　　研究志愿者提供了他們的平均飲食和補充劑使用的信息。

　　維生素A水平較高的人往往更老。他們也鍛煉得更多，更不可能攝入酒精或咖啡因。維生素A水平較高的女性更有可能使用絕經后激素。

　　研究結果顯示，在超過25年的隨訪中，近4000人最終患了鱗狀細胞皮膚癌。

　　在這兩項研究中，維生素A的平均日攝入量最低的一組約為每天7，000 I.U.。在這兩項研究中，最高的一組每天有超過21，000個I.U.。研究人員表示其中大部分來自飲食。

　　研究人員指出，增加維生素A補充劑的使用似乎并不能降低鱗狀細胞皮膚癌的風險。

　　維生素A似乎對長了很多痣的人，以及童年或青少年時期被太陽曬傷的人更有保護作用。

　　但Cho說這項研究并不是為了證明因果關系，維生素A可以保持皮膚細胞的健康，這可能就是為什么它與較低的鱗狀細胞癌風險有關。

　　但是，她補充說，即使你有一個健康的富含維生素A的飲食，當你在戶外時，你仍然需要防曬霜。

　　皮膚癌基金會的發言人Desiree Ratner博士也認為，防曬措施對保持皮膚良好狀態至關重要。

　　盡管這項研究看起來很有前景，但它不應該改變目前的任何防曬行為或建議。參與這項研究的小組確實顯示鱗狀細胞癌發病率略有下降，而且只有在每個研究參與者攝入過量維生素A之后才會出現這種情況。

　　此外，維生素A并不能完全預防鱗狀細胞皮膚癌。這項研究也沒有研究維生素A對其他皮膚癌的影響，比如基底細胞癌和黑色素瘤。

　　Ratner建議：“預防皮膚癌的最佳方法是制定一套完整的防曬策略，包括尋找陰涼處、穿上防護服和每天涂抹防曬霜。”

　　這項研究于近日發表于JAMA Dermatology。

　　3. Nat Med：三藥聯合使用能夠有效抑制惡性皮膚癌

　　DOI: 10.1038/s41591-019-0448-9

　　加州大學洛杉磯分校領導的一個研究小組最近研究表明，一種“三藥物組合”療法對于治療特定類型的晚期黑色素瘤患者具有積極的效果。

　　該方法有助于延長患有“基因突變BRAF V600E黑素瘤”的人的生命。在臨床試驗中，這種療法相比靶向藥物和免疫治療藥物的組合療法，并不會引起使人衰弱的副作用。

　　具體來講，研究人員發現黑素瘤患者在接受阻斷BRAF突變的兩種靶向抑制劑（dabrafenib和trametinib）和免疫檢查點抑制劑藥物（pembrolizumab）作為其初始治療藥物的初始治療時，能夠在沒有癌癥進展的情況下存活的時間更久。

　　“利用這三種藥物共同作用，使患者自身免疫系統變得敏感。此外，通過阻止兩種基因-BRAF和MEK的表達，進而阻斷癌細胞繁殖并失控的過程”，文章作者說道。相關臨床試驗的結果今天發表于Nature Medicine。

　　每年約有94,000名美國人被診斷患有黑色素瘤，此外，每年約有7,000人死于該類疾病。被診斷患有轉移性黑色素瘤的患者中有一半攜帶BRAF突變。以前的研究發現，單獨使用這三種藥物中的一種可以顯著縮小一小部分黑色素瘤患者的腫瘤。然而，大多數接受治療的人看不到任何益處。相似的。雙藥組合經過測試，其成功率也十分有限。

　　“早期嘗試將靶向藥物與免疫檢查點抑制劑結合起來作為雙重聯合療法，對患者產生了一定的副作用，而且它的毒性太大而無法繼續進行研究”作者說到，“我們發現，通過使用兩種靶向抑制劑，并且與檢查點抑制劑相結合，可以達到安全有效地治療癌癥的目的。”

　　4. Brit J Dermatol：研究發現不同遺傳性皮膚病背后導致皮膚癌的相同原因

　　DOI: 10.1111/bjd.17698

　　通過轉錄組學分析，研究人員發現并確認了病人細胞中常見的不同遺傳性皮膚病的遺傳特點，這個遺傳特性會特異性導致真皮微環境細胞的激活和改變，從而促進遺傳性皮膚病和皮膚癌的進展。

　　隱性營養不良性大皰性表皮松解癥和Kindler綜合癥會導致皮膚變得脆弱，這兩種疾病由負責將兩層皮膚成分粘合在一起的必須基因的突變導致。患有這兩種疾病的病人會出現皮膚和粘膜的慢性侵蝕和傷口，這會導致可怕的傷疤，促進轉移性鱗狀細胞癌的發展。

　　另一方面，著色性干皮病是一種對紫外線高度敏感的疾病，主要是由于DNA修復機制缺陷，這意味著這些病人患皮膚癌的概率是正常人的110000倍。

　　在這項最新發表于British Journal of Dermatology的研究中，研究人員發現了這些不同疾病背后相同的分子生物學機制，他們發現不同原因的基因突變最終導致了基因表達發生相似的變化，這反過來導致了一個級聯反應，導致了異常細胞外基質的沉積和抗氧化物酶的過表達。

　　研究人員還找出了可能用于治療相關疾病的新的藥物靶標，這對于改善病人的生活質量至關重要。

　　5. Cancer Res：吸煙又一大危害，顯著降低人體對抗致命皮膚癌的能力！

　　DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2864

　　根據英國癌癥研究中心資助的一項最新研究，和沒有吸煙史的人相比，有吸煙史的黑色素瘤病人生存幾率下降了40%。這項涉及超過700名黑色素瘤病人的研究的參與者主要來自英國北部，該研究成果于近日發表于Cancer Research，表明吸煙也許會削弱人體對抗黑色素瘤的免疫反應，降低病人生存率。

　　這些由利茲大學的研究人員完成的最新結果也為人們提供了戒煙的理由，尤其是那些被診斷患上惡性黑色素瘤的病人。研究人員發現總體而言，在確診黑色素瘤十年后，吸煙的人比不吸煙的病人的生存率降低了40%。 其中一群免疫細胞的遺傳指標最多的156名病人中，吸煙的人生存的概率比不吸煙的人低了4.5倍。考慮到免疫細胞的指標最多的人群中的吸煙者生存率最低，研究人員認為吸煙也許直接影響了吸煙者的機體如何對抗黑色素瘤細胞。這項研究發現吸煙和黑色素瘤病人生存率之間的關系，但是并不能確定是吸煙引起了生存率的下降。

　　其他科學家已經發現吸煙對免疫系統有負面影響，但是并不清楚是哪種化學物質導致了這種影響。該研究領導作者、利茲大學皮膚醫學教授Julia Newton-Bishop博士說道：“免疫系統就像一個管弦樂隊，含有很多部分。這項研究表明吸煙也許會擾亂免疫系統組分之間的協作。結果就是吸煙者的機體仍然會發起對抗黑色素瘤的免疫反應，但是這些反應比不吸煙者體內的反應更弱，因此吸煙者更難存活。基于這些發現，我們強烈推薦已經患上黑色素瘤的病人停止吸煙。” 研究人員相信吸煙對病人的免疫系統有負面影響，這改變了免疫系統對抗皮膚癌的能力，同時還會增加病人與吸煙相關的其他健康風險。“總的而言，這些結果表明吸煙降低了黑色素瘤病人的生存率，因此支持他們放棄吸煙非常重要。”英國癌癥研究中心的Julie Sharp博士說道。

　　6. 怕患皮膚癌？這個迷你傳感器或可助你遠離皮膚癌！

　　在你上下班途中、休息期間、與孩子玩耍以及修剪草坪的時候，如何確定你是否接受了太多光照和紫外線呢？

　　近日來自澳大利亞麥考瑞大學的研究人員開發出的一種指拇大小的傳感器也許有助于解決這個問題，這個傳感器可以精確地測量出皮膚接受的紫外線強度，研究人員希望這種設備將來可以作為一種監控紫外線劑量的可穿戴的報警設備。

　　“我們每天都面臨著紫外線輻射，甚至是在冬天和陰天。紫外線可以增加皮膚中的維生素D的合成，而維生素D是人體許多代謝過程必不可少的化合物。”領導該項目的麥考瑞大學材料工程師Noushin Nasiri博士說道，Noushin在2018年9月之前任職于悉尼科技大學。“盡管如此，紫外線卻是導致皮膚癌最重要的環境因素。每次我們過度接受太陽的紫外線輻射，我們患皮膚癌的風險都會增加。”

　　澳大利亞每年確診的癌癥患者中約80%為皮膚癌患者，而大部分皮膚癌都是由于太陽光過度照射導致。這個新設備可以準確地工作，監控皮膚接受的紫外線輻射劑量，并且可以區分UVA和UVB（兩種可以引起不同損傷的紫外線）。

　　Noushin現在正在試圖將該設備設計成可穿戴的設備，這樣就可以很容易地整合到衣服、泳衣、手表和太陽鏡上以檢測人體接受的紫外線輻射劑量。Noushin希望在2022年進行野外實地測試。

　　7. JCI：科學家揭示靶向雄激素受體治療皮膚癌的新機制

　　doi.org/10.1172/JCI99159.

　　眾所周知，伴隨年齡增長癌癥風險逐漸增加，許多研究證實這與基質成纖維細胞（stromal fibroblast）的衰老和癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast, CAF）的激活存在關聯。但是到目前為止雄激素受體在這一背景下的發揮作用所知甚少。最近來自美國麻省總醫院的研究人員在這方面取得了一些進展，相關研究結果發表在國際學術期刊JCI上。

　　在這項研究中，研究人員發現惡變前皮膚癌病變部位下的真皮成纖維細胞以及來自三種主要皮膚癌類型（鱗狀細胞癌，基底細胞癌和黑色素瘤）的癌癥相關成纖維細胞中均存在雄激素受體表達的下調。從功能上來說，如果在人的原代真皮成纖維細胞中抑制雄激素受體表達能夠誘導癌癥相關成纖維細胞激活的早期步驟，而研究人員又在一個皮膚癌小鼠模型中發現雄激素受體在真皮成纖維細胞中的缺失也會增強鱗狀細胞癌和黑色素瘤細胞的成瘤能力。

　　機制研究表明，雄激素受體能夠與CSL/RBP-Jk形成復合體對一些關鍵的CAF效應因子發揮轉錄抑制作用。雄激素受體和CSL是各自表達的正向決定因素，而BET抑制劑能夠拮抗CSL表達下降產生的效應，并重新恢復癌癥相關成纖維細胞內雄激素受體表達和活性。雄激素受體在這些細胞內的表達增加能夠克服CSL缺失導致的后果，足以阻止癌癥相關成纖維細胞的生長以及對臨近癌細胞的促進效應。因此，這項研究的結果提示未來或可以雄激素受體作為靶點開發新的癌癥預防和治療手段。

　　8. JAMA Dermatol：科學家有望利用HPV疫苗來治療皮膚癌患者

　　DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.1748

　　鱗狀細胞癌是第二大常見類型的皮膚癌，有證據表明，人乳頭瘤病毒（HPV）在某些類型皮膚癌的發生上扮演著關鍵角色；近日，一項刊登在國際雜志JAMA Dermatology上的研究報告中，來自邁阿密大學米勒醫學院的科學家通過研究發現，利用HPV疫苗或能有效治療皮膚癌患者。

　　2年前，一名97歲的女性見到了皮膚病學家Anna Nichols教授，這位患者右腿被鱗狀細胞瘤所覆蓋，而接受手術是治療大多數皮膚癌患者的標準療法。研究者Nichols說道，由于機體腫瘤的尺寸和大小，這位患者并不是接受手術的候選人，同時其也并不適合進行放射療法。2017年研究者報道過這樣一個案例，即利用HPV疫苗加德西（Gardasil）能夠降低兩名患者體內新型基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌的數量，從那以后研究者就建議，將疫苗直接注射到患者的腫瘤中作為一種非標簽療法。

　　由于患者并無其他選擇，因此研究者Nichols為患者提供了這種疫苗療法，之所以被認為是一種非標簽療法，因為加德西是唯一被批準用來預防HPV引起的宮頸癌等癌癥的疫苗。研究者認為，他們擁有非常良好的數據來支持這種療法，因為其至少不會對患者造成傷害，而且可能還會帶來一定效益。

　　研究人員首先給予患者兩針劑量的9價HPV疫苗（接種于胳膊上），兩針分別相隔6周時間，幾周后，研究者直接向患者機體的腫瘤進行疫苗注射，在11個月的時間里注射了四次，Nichols說道，當第一次直接進行腫瘤注射時，患者機體所有的腫瘤都在11個月得到了緩解，同時疾病并未出現復發的狀況，因此未來研究人員決定嘗試這種疫苗療法來對皮膚癌患者進行治療，同時研究人員也希望能通過更為深入的研究來闡明其中所涉及的分子機制和原理。