曲馬多（tramadol，TR）是由德國格蘭泰公司在1960年初開發研制的強效中樞鎮痛藥，是人工合成的可待因4-苯基-哌啶類似物，屬于強效非阿片類鎮痛藥。因作用確切，起效較快，不良反應少且輕微，現常用于術后鎮痛和防治寒戰。目前曲馬多藥物確切作用機制尚不明確，認為主要通過激動阿片受體和抑制中樞神經元攝取去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），從而增加神經元外NE和5-HT濃度，具有手術麻醉后鎮痛和防治寒戰的作用。然而迄今為止未見其能引起哮喘反應的報道。本文結合臨床病例進行鹽酸曲馬多注射液致哮喘的分析。
1.病例資料
患者，女，52歲。因“體檢發現子宮肌瘤及附件囊腫4余年，加重3月”入我院。既往無食物藥物過敏史，無藥物濫用史，無過敏家族史。查體：體溫36.6℃，脈搏70次/分，呼吸20次/分，血壓114/80mmHg。B超示：子宮稍大，多發肌瘤（較大者約38×34×40mm3）；左附件區囊性包塊性質待定，左卵巢囊腫不排除，結合檢查診斷為盆腔腫塊性質待查、子宮肌瘤。有手術指征，無明顯手術禁忌癥。
遂于2019年2月26日行腹腔鏡下子宮肌瘤剝除術+附件切除術，麻醉滿意，手術順利，術后送入麻醉后康復單元。麻醉復蘇拔管后，患者劇烈寒戰，予以鹽酸曲馬多注射液50mg（德國格蘭泰有限公司，批號：01728H）緩慢靜脈注射，數秒后患者呼吸急促伴喉鳴音，約60次/分，肌肉緊張，聽診雙肺可聞及廣泛哮鳴音，血氧飽和度100%降至88%，脈搏72次/分上升至112次/分，立即予以中流量吸氧，保暖，沙丁胺醇氣霧劑快速吸入5噴（每噴0.1mg），注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg肌內注射，約5分鐘后患者喉鳴音逐漸消失，生命體征逐漸恢復正常。
患者仍劇烈寒戰，再次予以50mg鹽酸曲馬多緩慢靜脈滴注。患者再次出現呼吸急促伴喉鳴音，再次聽診雙肺可聞及廣泛哮鳴音，血氧飽和度下降以及心率上升，立即予以停止液體輸注，沙丁胺醇氣霧劑快速吸入5噴（每噴0.1mg）。約5分鐘后患者生命體征逐漸回復，1小時后患者未訴特殊不適，安返病房。
2.國內外文獻分析
鹽酸曲馬多注射液的不良反應主要為神經系統反應，以惡心、嘔吐、癲癇、抽搐及排尿困難較為多見，有少數文獻報道曲馬多可引起過敏性休克、皮疹等過敏反應。通過檢索中國知網、維普、萬方等中文數據庫及PubMed數據庫，中文數據庫以“曲馬多”“曲馬多注射液”“鹽酸曲馬多”“過敏”“過敏反應”為關鍵詞進行檢索；英文以“Tramadol”“Tramal”（#1）、“allergy”“anaphylaxis”“anaphylaxis reaction”（#2）為主題詞，檢索策略為#1and#2。只納入國內外公開發表的病例個案或群案并且病例信息應當完整。最終僅納入7篇相關文獻報道，其中美國1篇，韓國1篇，中國5篇，但曲馬多注射液導致哮喘的病例未見文獻報道。
根據文獻及本例不良反應提示曲馬多注射液導致的過敏反應大多比較嚴重，有可能出現過敏性休克。但如果及時處理，總體預后尚可，另外既往有過敏史的患者發生曲馬多過敏反應的概率更高。因此在處理有既往過敏患者時應該更加慎重。結合本例報道分析，曲馬多導致哮喘發生的機制是患者可能曾經接受過類似藥物，其作為一種半抗原，與組織蛋白結合后成為完全抗原，激發機體產生了IgE類抗體，進而使機體處于致敏狀態。
在本次注射曲馬多后，迅速出現過敏反應，被活化的肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺、白三烯等活性介質，作用于支氣管平滑肌，引起支氣管平滑肌收縮，引發哮喘。結合文獻檢索，曲馬多引起的過敏反應表現可多種多樣，FrancescaMori等2015年首次報道兒童對曲馬多過敏事件，患者注射包括曲馬多在內的多種麻醉藥物后出現過敏反應，導致呼吸困難，鼻炎，結膜炎等嚴重不良反應。文中還提出曲馬多還可以引起其他類型的超敏反應，如引起溶血的II型超敏反應等。文獻報道，曲馬多過敏可以引起其他副作用，HyungllKim等報道曲馬多引起1例罕見Kounis綜合征，患者在使用雷尼替丁和曲馬多后出現了嚴重的心律不齊，在予以對癥支持后緩解。
王慕華等報道1例患者大劑量使用鹽酸曲馬多注射液后出現發胸悶、氣急、不能平臥等癥狀。本例中患者是在短時間內予以100mg鹽酸曲馬多注射液，還不能排除短時大劑量使用鹽酸曲馬多對呼吸的抑制作用。
綜上，在臨床診治過程中，針對過敏體質既往可能接觸曲多馬類似藥物導致機體處于致敏狀態而帶來的風險應當引起重視，任何藥物都應在密切關注之下使用。
3.討論
本例患者既往無哮喘病史，2次哮喘發作與使用曲馬多及其代謝時間相關，在使用相關抗過敏治療及對癥處理后好轉。根據常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準，認為患者本次哮喘發作很可能與曲馬多注射液導致的過敏樣反應有關。然而再激發僅緩解哮喘癥狀，不太可能使過敏消退，因此亦可能存在其他影響機制。患者單用鹽酸曲馬多注射液即出現呼吸道反應是由藥物所致，經對癥治療，癥狀緩解。
提醒在臨床靜脈使用曲馬多進行鎮痛及抗寒戰治療時，需密切關注患者的生命體征，一旦出現呼吸急促，心動過速的不良反應時，應及時停藥，給予呼吸支持、支氣管擴張劑、抗過敏藥物治療。建議在使用即便臨床實踐中絕大部分情況下都證明為安全可靠的常用藥物時，也應重視不同人的體質，以及既往可能接觸類似藥物所誘導的致敏所帶來的短期乃至長期風險。