瞿成奎團隊揭示中性氨基酸轉運蛋白在白血病中重要作用

　　腫瘤細胞為了滿足其快速增殖或存活的需要，會瘋狂地掠奪周圍資源并改變一些重要的代謝途徑，其中廣為人知的經典實例就是“Warburg效應”【1-4】。糖酵解本是正常組織中對缺氧的生理反應，而腫瘤細胞在常氧條件下依然通過糖酵解途徑滿足其快速增殖的代謝需求，但腫瘤細胞通過線粒體供能卻減少。然而，出于自身快速增殖的需要，腫瘤細胞常需要通過其他補缺燃料，如氨基酸，以支持氧化磷酸化、維持三羧酸（TCA）循環并提供能源物質【3】。雖然已知氨基酸代謝參與多種細胞功能，許多腫瘤也表現出對特定氨基酸的需求增加及“代謝成癮”。然而，氨基酸代謝如何調節正常造血以及惡性血液病的發生發展？ 能否針對氨基酸代謝途徑尋找有價值的白血病治療靶標？ 目前并不十分清楚 (除天冬酰胺外)。

　　2019年3月11日，美國Emory大學醫學院瞿成奎（Cheng-Kui Qu）團隊在Nature Metabolism上發表了題為Critical role of ASCT2-mediated amino acid metabolism in promoting leukemia development and progression的文章，利用多種小鼠模型證明中性氨基酸 (包括谷氨酰胺, Gln）轉運蛋白ASCT2介導的氨基酸代謝在促進白血病發生發展過程中發揮重要作用。

　　研究人員發現正常和惡性造血細胞對于阻斷ASCT2介導的氨基酸代謝具有明顯的差異反應（圖1）。Slc1a5（ASCT2）敲除小鼠具有正常壽命，且ASCT2缺失對穩態血細胞發育僅有輕微影響；然而，ASCT2的組成型或誘導型缺失卻大大降低了由癌基因MLL-AF9或Pten缺乏引起的白血病的發生和發展，ASCT2缺失的白血病小鼠其存活期顯著延長（從大約50天延長至200-300天）(圖2)。

圖1. ASCT2介導的氨基酸代謝靶向調控白血病發生發展

圖2. ASCT2的組成型缺失顯著降低由癌基因MLL-AF9引起的白血病的發生與發展

　　為了進一步弄清ASCT2缺失抑制白血病發生發展的原因，研究者進行了更深入的機制挖掘。 研究發現： ASCT2的缺失對白血病細胞的氨基酸代謝產生了廣泛的影響。盡管ASCT2之前被認為是高親和力Gln轉運蛋白，但有趣的是，在ASCT2缺失的白血病細胞中，Gln和谷氨酸（Glu）的水平僅輕微降低，而半胱氨酸（Cys）、纈氨酸（Val）、異亮氨酸（Ile）、蘇氨酸（Thr）等水平顯著降低。

　　此外，許多其他代謝途徑如糖酵解和磷酸戊糖途徑等在ASCT2缺失的白血病細胞中也顯著被抑制。此外，ASCT2與其他氨基酸（如亮氨酸）轉運蛋白的功能性偶聯對白血病細胞代謝也至關重要。盡管ASCT2缺失的白血病細胞中Gln的穩態水平略微降低，但Gln攝取卻減少了約20倍，進而抑制了亮氨酸流入和mTOR信號傳導，并誘導白血病細胞的死亡。這表明ASCT2缺失誘導的白血病細胞死亡可能歸因于多種代謝缺陷；同時也提示對于治療白血病，靶向ASCT2將比靶向參與Gln代謝途徑的某種單一酶會更有效。

　　最后，為了進一步研究ASCT2是否可作為治療白血病可能的分子靶點，研究人員發現ASCT2抑制劑在人急性髓系白血病（AML）的異種移植模型中也顯示出了顯著的治療效果，并且對正常造血的影響極小。

　　總之，該研究成果揭示了氨基酸代謝在白血病發生發展過程中的重要調控作用，鑒于上述正常造血和白血病發生發展過程對ASCT2介導的氨基酸代謝依賴性的明顯差異，ASCT2有望成為治療白血病的一個很有前景的治療靶點。

　　據悉，該團隊的博士后倪芳為該論文的第一作者，瞿成奎教授為該論文的通訊作者。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1038/s42255-019-0039-6

　　參考文獻

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