研究發現膀胱腫瘤免疫逃逸“幫兇”

　　復旦大學基礎醫學院徐潔杰教授和上海交大醫學院附屬瑞金醫院許樂博士團隊合作，對733個符合納入標準的研究對象進行回顧性研究發現，肌層浸潤性膀胱癌腫瘤中分泌的白介素IL22細胞，在誘導抗腫瘤免疫障礙與輔助化療抵抗性中發揮重要“壞”作用，該成果對肌層浸潤性膀胱癌患者的化療和免疫治療選擇提供了新思路，對指導兇險性膀胱癌的個體化治療有重要意義。相關研究成果近日在線發表于國際抗癌聯盟最新一期《國際癌癥雜志》。

　　膀胱癌分為肌層浸潤性和非肌層浸潤性，肌層浸潤性最為兇險，是全球最常見的惡性腫瘤之一，男性發病率為女性的3-4倍。約25%的膀胱癌患者在確診時已存在肌層浸潤或遠處臟器轉移，這些患者較非肌層浸潤性膀胱癌患者預后兇險，治療首選往往只有全膀胱切除術，導致患者生存質量較差。臨床多采用術后化療以改善膀胱癌患者預后，但肌層浸潤性膀胱癌患者在應用全身化療后易發生化療耐藥，近年來國際上都采用針對體內PD-1/PD-L1免疫靶點的五種單抗類藥物進行治療，但僅有20%-40%的患者有效，目前無法判斷最終哪位患者成為起效的“幸運兒”。 腫瘤患者的個體差異及腫瘤本身的高度異質性決定了對腫瘤患者采取個體化治療才是獲得最佳治療效果的關鍵。因此，只有對患者腫瘤抗原性、免疫原性以及腫瘤微環境的分子和免疫譜進行評估分析并遴選最大獲益群體，才可指導個性化腫瘤免疫治療及輔助化療的有效實施。

　　為此，徐潔杰研究團隊長期關注肌層浸潤性膀胱癌免疫微環境的失常和重塑在腫瘤發生發展和耐藥過程中發揮的作用，研究發現腫瘤中的免疫細胞分布譜與肌層浸潤性膀胱癌的進展及耐藥密切相關，而細胞因子白介素可能在其中發揮關鍵“壞”作用；這提示在肌層浸潤性膀胱癌的免疫治療中它們也有重要作用。

　　研究人員進一步研究發現，腫瘤內IL22分泌細胞的大量浸潤與肌層浸潤性膀胱癌患者的不良預后相關，且肌層浸潤性膀胱癌組織中低IL22分泌細胞浸潤的患者對以順鉑為基礎的術后輔助化療具有更高的應答率（有效率）。研究團隊通過免疫組化、流式檢測、生物信息學對腫瘤微環境的免疫譜評估發現，瘤內 IL22分泌細胞的高浸潤與肌層浸潤性膀胱癌惡化相關，多種促癌“壞”細胞通過分泌免疫抑制性細胞因子，導致“好細胞”效應T細胞失能耗竭，最終使人體的抗腫瘤免疫反應被破壞，而IL22分泌細胞就是膀胱腫瘤免疫逃逸的“幫兇”。

　　徐潔杰團隊基于大樣本的臨床隊列研究表明，在肌層浸潤性膀胱癌腫瘤微環境中， IL22分泌細胞還會促進腫瘤發展、復發轉移，導致患者不良預后及化療抵抗；研究團隊再進一步通過臨床手術切除組織還發現IL22分泌細胞高浸潤腫瘤患者更易響應免疫檢查點PD-1的阻斷治療，且對IL22阻斷后，可重新激活患者的“好細胞”效應 T細胞的抗腫瘤免疫反應，使腫瘤細胞凋亡。該成果為肌層浸潤性膀胱癌患者的個體化PD-1免疫靶點治療與化療提供了新思路。