研究揭示人類重要腫瘤病毒KSHV逃逸天然免疫的新機制

　　10月15日，國際學術期刊Journal of Virology 在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所藍柯研究組題為Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus-Encoded RTA Impairs Innate Immunity via Ubiquitin-mediated Degradation of MyD88 的研究論文。

　　卡波氏肉瘤相關皰疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）是一種重要的人類腫瘤病毒，它與卡波氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma, KS）、原發性滲出性淋巴瘤（Primary effusion lymphoma, PEL）及多中心卡斯特曼病（Multicentric Castleman Disease, MCD）等惡性疾病的發生密切相關，其中卡波氏肉瘤是艾滋病患者中常見的腫瘤及致死原因。與其它皰疹病毒一樣，KSHV具有潛伏感染和裂解復制兩相生活周期，KSHV ORF50編碼的RTA蛋白是調控病毒由潛伏期進入裂解復制的開關分子。此外，RTA還是病毒粒子的基質蛋白，在KSHV早期感染階段能釋放至宿主細胞中，抑制天然免疫并協助潛伏感染的建立。

　　為了進一步探索RTA在KSHV逃避天然免疫中發揮的功能，在藍柯研究員指導下，博士研究生趙清蘭等通過不斷摸索，發現RTA能特異下調天然免疫中重要的介質分子MyD88的蛋白水平。研究人員通過免疫共沉淀等技術，發現RTA能與MyD88直接結合，并且通過體內和體外的泛素化實驗證實RTA是MyD88的E3泛素連接酶，通過泛素-蛋白酶體途徑降解MyD88。進一步實驗發現，在KSHV感染早期MyD88表達下調，同時RTA通過降解MyD88抑制LPS激活的TLR4信號通路。此外，證實了MyD88在KSHV感染過程中起著重要作用，MyD88能激活干擾素的產生并抑制KSHV潛伏期基因LANA的轉錄，從而抑制KSHV潛伏感染的建立。以上研究表明，RTA通過泛素化降解 MyD88抑制TLR4信號通路，從而使KSHV實現免疫逃逸。

　　 這項研究得到了國家自然科學基金重點項目的經費支持。

Figure：RTA reduces MyD88 protein level