2月15日，國際學術期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所王恩多研究組最新研究成果“The G3-U70-independent tRNA recognition by human mitochondrial alanyl-tRNA synthetase”。
丙氨酰-tRNA合成酶(AlaRS)催化tRNAAla的氨基酰化水平，生成Ala-tRNAAla。細菌、真菌及真核生物細胞質的tRNAAla主要依賴tRNA氨基酸接受莖單一的堿基對G3-U70作為被AlaRS識別的關鍵元件；與之對應的，AlaRS具有保守的識別G3-U70的氨基酸模塊；小鼠細胞質AlaRS編校反應的微弱降低導致神經退行性疾病。王恩多研究組的前期工作表明，人線粒體AlaRS (hmtAlaRS)的編校反應對于胚胎發育至關重要(Nucleic Acids Res., 2018)。此外，hmtAlaRS基因(AARS2)上的R592W突變導致致死性早發性心臟病；而研究組最近的工作也表明，AARS2 R580W突變也導致致死性早發性心臟病(Hum Mol Genet., 2019)。但對于hmtAlaRS如何識別人線粒體tRNAAla (hmtRNAAla)完全未知。
在研究員王恩多與周小龍的共同指導下，博士研究生曾奇玉等發現，hmtAlaRS/hmtRNAAla具有區別于常規AlaRS/tRNAAla的特征：hmtRNAAla缺乏G3-U70、hmtAlaRS識別G3-U70的模塊已發生顯著變異，提示hmtAlaRS識別hmtRNAAla進化出獨特規律。研究發現，hmtAlaRS是獨特的單體形式；區別于線蟲(C. elegans)及酵母(S. cerevisiae)線粒體AlaRS，hmtAlaRS通過非依賴G3-U70的獨特方式識別hmtRNAAla，與果蠅(D. melanogaster)線粒體AlaRS識別tRNAAla具有明顯異同，牽涉氨基酸接受莖更多的堿基對；hmtAlaRS顯著地誤活化非對應氨基酸Gly，利用高效的非依賴tRNA的轉移前編校途徑及轉移后編校途徑可以去除非對應的Gly以保證線粒體翻譯的精確性，進一步鑒定了編校過程中tRNA轉位的核心氨基酸元件；發現心臟病致病點R592W不影響蛋白質的穩定性及經典活力，暗示其通過非經典功能導致疾病，相關小鼠實驗正在進行。
該研究首次系統揭示了人線粒體AlaRS識別氨基酸及tRNA的基本規律，闡明了線粒體AlaRS不依賴于G3-U70的識別機制，為氨基酰-tRNA合成酶與tRNA的共進化理論提供了新的證據。
該研究得到科技部、基金委、中科院及上海市科委的項目資助。
研究揭示人線粒體丙氨酰-tRNA合成酶識別tRNA獨特機制
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