研究揭示星形膠質細胞多巴胺受體D2在免疫性疾病中作用

　7月26日，Journal of Experimental Medicine在線發表了題為《抑制星形膠質細胞多巴胺受體D2緩解多發性硬化癥動物模型中樞神經炎癥》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室周嘉偉研究組與中科院大連化學物理研究所梁鑫淼研究組合作完成。  

　　多發性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經系統脫髓鞘和神經炎癥為主要病理特征的自身免疫病。由于中樞神經系統受累部位不同，患者可能出現認知功能、視覺或運動等系統障礙的癥狀。多數MS易復發，復發后癥狀逐漸加劇，若不及時治療，致殘率高。對于MS發病過程認識不足，至今僅有對癥治療，卻無法治愈。國際上多數研究聚焦外周免疫系統失調及其對中樞神經系統的損害。基于這一過程開發的治療MS的藥物雖然可以在一定程度上緩解MS病情，但無法使MS得到治愈。近年來，有研究發現，中樞神經系統的星形膠質細胞在MS發病過程中發揮重要作用，而研究相對處于初步階段，星形膠質細胞在這一過程中更完整的的作用機制有待探索。 

　　本研究中，科研人員發現在MS患者大腦中，白質星形膠質細胞的多巴胺受體D2（dopamine receptor D2, DRD2）的表達水平異常升高，這一現象在MS小鼠動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中也得到驗證。條件性敲除星形膠質細胞的Drd2可以顯著地推遲EAE小鼠發病時間，并緩解其發病的嚴重程度以及中樞神經系統的炎癥水平。作為對比，敲除神經元或B淋巴細胞中的Drd2則對EAE無此影響，表明DRD2的作用具有一定的細胞類型特異性。對星形膠質細胞進行RNA-seq分析發現，星形膠質細胞DRD2主要通過PTS-PKC delta信號通路來促進神經炎癥，而抑制該信號通路可顯著地降低神經炎癥水平。 

　　研究人員嘗試尋找可以抑制白質星形膠質細胞DRD2的小分子化合物。研究發現，在中草藥延胡索中提取的化合物DHCB可以有效抑制星形膠質細胞的DRD2的活性。體外培養細胞與小鼠整體動物實驗結果表明，DHCB在神經元表達的DRD2基因缺失情況下，可以通過抑制星形膠質細胞的DRD2所介導的炎癥反應，緩解EAE的發病。 

　　研究表明，星形膠質細胞DRD2在中樞神經炎癥以及MS/EAE發病過程中發揮重要作用。在僅調節星形膠質細胞的激活，而不干預小膠質細胞的情況下，EAE模型小鼠的發病即可得到明顯緩解，突顯了星形膠質細胞在中樞自身免疫性疾病的神經炎癥調控中的獨特作用。該研究還揭示了一條新的促進星形膠質細胞異常活化，產生促炎癥因子的信號通路（DRD2-PTS-PKCdelta axis），這為進一步認識星形膠質細胞在中樞神經退行性疾病中的作用，探究MS的發病機制提供了新思路，并為包括MS在內的自身免疫疾病的藥物開發提供了新靶點。 

　　研究工作得到科技部、中科院、國家自然科學基金和上海市的支持。中科院分子細胞科學卓越創新中心、上海營養與健康研究所的科研人員亦對本文做出重要貢獻。 

白質星形膠質細胞的DRD2在MS/EAE中促進神經炎癥