研究揭示組蛋白甲基轉移酶SMYD2新作用和機制

　　7月26日，Stem Cells 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所楊黃恬研究組題為SMYD2 Drives Mesendodermal Differentiation of Human Embryonic Stem Cells through Mediating the Transcriptional Activation of Key Mesendodermal Genes 的研究論文，該研究報告了組蛋白甲基轉移酶SMYD2在人胚胎干細胞（hESCs）向早期中內胚層特化中的重要作用和調控機制。

　　hESCs可在體外模擬體內早期發育過程分化為三胚層及其衍生細胞，是研究人類胚胎早期發育過程的獨特模型。hESCs體外分化受信號通路、轉錄因子和表觀修飾等協同精細調控，其中信號通路和轉錄因子的研究較清晰透徹，但對表觀修飾，尤其是組蛋白甲基化修飾在hESCs早期分化過程的作用知之甚少。此前楊黃恬研究團隊發現，小鼠ESCs向中胚層及心肌細胞分化過程中組蛋白去甲基化酶PHF8結合到凋亡基因pmaip1的啟動區域，并移除該區域的抑制性標記H3K9me2，從而促進pmaip1的轉錄表達，上調中胚層和心血管前體細胞的凋亡，進而削弱ESCs向中胚層及隨后的心肌細胞的分化，參與調控了干細胞定向分化的進程。然而，相比于對組蛋白甲基化修飾在小鼠胚胎發育中的調控作用的了解，對其在人類胚胎發育過程的作用及在hESCs譜系分化中的意義了解均非常有限。

　　SMYD2（SET and MYND domain containing protein）基因位于1號染色體GRCh38.p13，屬于組蛋白甲基轉移酶SMYD家族。研究發現心臟特異敲除SMYD2不影響小鼠心臟發育過程，而斑馬魚中該基因的缺失導致心臟和骨骼肌發育異常。然而，SMYD2在hESCs分化過程中的作用及機制并不清晰。

　　博士研究生白花俊等在研究員楊黃恬的指導下，利用hESCs早期中內胚層分化模型，發現SMYD2在hESCs中內胚層分化過程中表達上調，敲除SMYD2后不影響hESCs自我更新和神經外胚層分化能力，但抑制hESCs向中內胚層分化。進一步的機制研究發現SMYD2通過維持中內胚層關鍵轉錄因子T、EOMES、MIXL1和GSC等啟動子區域的H3K4me1和H3K36me2，進而激活這些基因的轉錄和促進中內胚層分化過程。該研究揭示了SMYD2在hESCs向中內胚層分化過程中的重要作用及其調控機制，擴展了對組蛋白甲基轉移酶在hESCs自我更新及分化過程中的作用和調控模式的認識。

　　該項研究得到國家重點研發計劃專項、中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委等的資助，并得到營養與健康所研究員魏剛團隊的幫助。

　　圖示：組蛋白甲基轉移酶SMYD2通過維持中內胚層的重要轉錄因子（T、EOMES、MIXL1、GSC）啟動子區域的H3K4me1和H3K36me2，進而激活相關基因轉錄和促進人胚胎干細胞向早期中內胚層分化。