研究揭示NuA4乙酰化核小體的動態機制

　　中國科學院生物物理研究所朱平研究組與中國科學院物理研究所朱洪濤、陸穎研究組合作，揭示了酵母中組蛋白乙酰轉移酶NuA4對核小體進行乙酰化的動態機制。相關論文3月18日發表于美國《國家科學院院刊》（PNAS）。

　　組蛋白乙酰化是一種重要的表觀遺傳修飾，參與染色質結構調控、基因轉錄激活以及DNA損傷修復等過程。一般而言，表觀遺傳調控中的大部分組蛋白修飾酶具有位點特異性，但研究表明許多組蛋白乙酰轉移酶可以修飾多個位點。目前，這種修飾的過程及機制并不清楚。

　　在這項研究中，朱平研究組及其合作者聚焦于NuA4復合物的核心模塊——pNuA4。這一復合物由Esa1、Yng2、Eaf6和Epl1等亞基構成，負責乙酰轉移酶的活性及其對底物的修飾。研究團隊利用冷凍電鏡三維重構技術，解析了pNuA4在乙酰化組蛋白H4和H2A.Z過程中多個不同狀態下的結構。研究發現，pNuA4在識別同時含有H4和H2A.Z的核小體時，會優先識別組蛋白H4上的賴氨酸底物。Epl1亞基中的N端loop（R58  -L74）在這一過程中發揮了關鍵作用，將pNuA4穩定地固定在核小體表面，使催化亞基Esa1能夠對H4上的賴氨酸進行乙酰化修飾。

　　為了進一步揭示pNuA4的動態行為，研究團隊還利用單分子共振能量轉移（smFRET）技術對pNuA4的乙酰化過程進行了實時觀測。結果顯示，pNuA4在與含有H4和H2A.Z的核小體結合時，有約77%的概率會優先靠近組蛋白H4并對其進行乙酰化修飾。完成H4的乙酰化后，pNuA4會繼續尋找H2A.Z上的賴氨酸殘基并進行修飾。

　　研究還發現，pNuA4在完成對核小體上所有H4和H2A.Z底物的乙酰化后，會重新定位到H4附近，準備進行下一輪乙酰化。這表明，在染色質纖維層面，pNuA4會逐步完成對不同核小體的乙酰化，從而使染色質結構變得松散，促進基因的轉錄激活。