禮來Cyramza聯合erlotinib一線治療III期臨床顯著延長生存期

　　制藥巨頭禮來（Eli Lilly）近日宣布，評估Cyramza（ramucirumab，雷莫蘆單抗）一線治療轉移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的全球性III期臨床研究RELAY的結果已發表于《柳葉刀腫瘤學》（The Lancet Oncology）。

　　該研究是一項全球隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估了Cyramza聯合erlotinib（厄洛替尼）相對于安慰劑聯合erlotinib一線治療既往未接受治療的轉移性NSCLC患者，這些患者的腫瘤中存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）替代突變。研究于2015年開始，對北美、歐洲和亞洲449例患者進行了隨機分組。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括安全性、緩解率、總生存期（OS）和患者報告結果。

　　結果顯示，該研究達到了主要終點：與安慰劑+erlotinib治療組（n=225）相比，Cyramza+erlotinib治療組（n=224）PFS具有統計學意義和臨床意義的改善（中位PFS：19.4個月 vs 12.4個月；HR=0.59，95%CI:0.46-0.79，p＜0.0001）。此外，在所有次要和探索性終點方面均持續觀察到Cyramza+erlotinib治療的改善，包括緩解持續時間、疾病第二次進展時間（PFS2）、靶向治療時間。在所有指定的亞組中，包括有19號和21號外顯子突變的腫瘤患者，也都有持續的改善。總生存期（OS）在數據分析時間點還不成熟。在此次中期評估時沒有發現對OS的損害，研究將繼續推進，直至達到OS事件的最終數量。

　　可靶向突變在確定非小細胞肺癌治療方案中起著關鍵作用。第一代和第二代EGFR-TKI一線治療獲得性耐藥最常見的機制是T790M突變，約30%-60%的患者病情進展過程中獲得了該突變。在RELAY研究中，各治療組間隨疾病進展T790M突變率相似。

　　研究中，觀察到的安全性與以往Cyramza III期臨床研究以及erlotinib已建立的安全性相一致。與安慰劑+erlotinib治療組相比，Cyramza+erlotinib治療組發生率更高（差異≥5%）的最常見（發生率＞5%）3級及以上不良事件為高血壓、痤瘡樣皮疹和腹瀉。

　　值得一提的是，RELAY研究也是評估Cyramza治療轉移性NSCLC方面取得積極數據的第二個III期研究。在之前的III期臨床研究REVEL中，與安慰劑+多西他賽方案相比，Cyramza+多西他賽方案在接受含鉑化療治療局部晚期或轉移性疾病期間或之后病情進展的轉移性NSCLC患者中顯著延長總生存期（OS），達到了研究的主要終點，同時也達到了次要終點PFS和緩解率。來自REVEL研究的數據支持了目前的Cyramza二線治療NSCLC適應癥。

　　RELAY研究結果是提交Cyramza聯合erlotinib一線治療EGFR激活突變NSCLC的全球監管申請文件的基礎，禮來已經在美國和歐盟提交了申請，該公司計劃在年底前在日本提交申請。

　　禮來腫瘤學后期開發副總裁Maura Dickler表示：“RELAY研究數據是迄今為止針對EGFR和VEGFR途徑治療NSCLC的最強有力臨床證據，我們對RELAY研究的結果感到興奮，數據表明，Cyramza聯合erlotinib可顯著延緩EGFR突變轉移性NSCLC患者的疾病進展。RELAY研究是禮來致力于為肺癌患者提供新治療方案堅定承諾的另一個例子，同時也是Cyramza在晚期或轉移性癌癥中提供治療價值的另一個例子。”

　　在全球范圍內，肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，而NSCLC是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的80%-85%。轉移性NSCLC患者沒有治愈方法，生存率低，獲得性耐藥后的疾病進展仍然是一個艱難挑戰。大多數患者會接受多種治療方案，而一線治療方案可能會影響患者對后續療法的選擇。目前，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是治療EGFR突變NSCLC的標準選擇。

　　erlotinib和Cyramza分別靶向的信號通路均為腫瘤生長和發展的關鍵驅動因素。erlotinib是一種TKI，可靶向抑制EGFR激酶活性；Cyramza則是一種抗血管生成療法，靶向VEGF，能夠阻斷腫瘤的血液供應。

　　在美國，Cyramza已獲FDA批準：（1）作為單藥或聯合紫杉醇（paclitaxel）用于接受含氟尿嘧啶或含鉑化療期間或化療后病情進展的晚期或轉移性胃或胃食管交界腺癌（GEJA）患者；（2）聯合多西他賽用于含鉑化療期間或化療后病情惡化的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者；（3）聯合FOLFIRI方案用于既往接受貝伐單抗、奧沙利鉑和氟尿嘧啶期間或之后病情進展的轉移性結直腸癌（mCRC）患者；（4）作為一種單藥療法，用于治療甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL并且接受sorafenib（索拉非尼）治療的肝細胞癌（HCC）患者。