神經細胞的基因缺失導致WS相關異常超社會行為

　　威廉斯氏綜合征（Williams syndrome，WS）是一種先天性疾病，患上這種罕見疾病的孩子天生有學習障礙，WS同樣可能導致精神分裂，每10000人中就會有一人受到影響，心臟、腎臟和血液也很容易出毛病，但他們卻往往具有驚人的語言能力、較高的社交能力，而且他們中出了不少音樂天才。

　　特拉維夫大學（Tel Aviv University）的一項新研究發現，神經細胞中的基因缺失或缺陷是導致與WS相關的異常超社會行為的原因。

　　研究表明，缺乏轉錄因子基因Gtf2i會導致小鼠模型髓鞘缺損。髓鞘是軸突周圍的“絕緣帶”；軸突在神經元中攜帶電脈沖彼此通信。

　　根據這項研究，科學家認為髓鞘上的這些缺陷，導致了WS小鼠模型的社會和行為障礙，可能是許多患有WS的兒童和成人的障礙的原因。

　　這項研究由社會科學學院、心理科學學院和神經科學學院的Boaz Barak博士領導。大部分來自Barak博士作為麻省理工學院Guoping Feng教授實驗室的博士后時所做的研究的一部分。文章4月22日發表在《Nature Neuroscience》雜志上。

　　突變小鼠模型

　　“我們知道一些自閉癥譜系障礙是由基因突變引起的，但是100%的WS病例是由大約26個基因的一半缺失引起的，”Barak博士說。“在這項研究中，我們決定提取其中一個基因GTF2I，將其完全從小鼠前腦的興奮性神經元中刪除。”

　　我們發現，這種操作足以引起WS受試者已知的癥狀，即超社會性，以及與社會無關的焦慮、精細運動技能缺陷和大腦中異常的神經元活動。

　　Barak博士和他的同事們從前腦興奮神經元中誘導了一個具有純合Gtf2i缺失的突變小鼠模型。然后，他們對老鼠進行了社會和其他行為實驗，以確定隨后的行為變化。

　　“我們把新物體和相互不熟悉的小鼠放在一個新環境中，看看突變老鼠會如何反應，”Barak博士說。“毫無疑問，突變小鼠比對照小鼠更喜歡與陌生小鼠互動，表現出更多的社會偏好，就像大多數WS受試者一樣。突變小鼠還表現出非社會相關焦慮水平的增加和精細運動技能的缺陷。”

　　影響髓鞘

　　在進一步研究的基礎上，Barak博士和他的同事們通過對小鼠大腦皮層的基因進行RNA測序來研究基因缺失導致的生物學機制。”我們發現神經Gtf2i缺失顯著下調了70%髓鞘相關基因，”Barak博士說。

　　Barak博士的研究小組還發現，突變小鼠的髓鞘厚度顯著降低，而合成髓鞘的細胞，即少突膠質細胞，在突變小鼠中數量明顯減少。這些發現在患有WS的受試者的人體組織樣本中得到了進一步驗證。

　　逆轉疾病行為

　　“如果我們知道出了什么問題，我們就知道我們需要做什么來解決它。眾所周知，髓鞘發育異常與多發性硬化（MS）等其他疾病的病理學有關。知道了這一點，我們可以重新考慮用治療MS患者的療法，治療WS患者。”

　　為了驗證他們的假設，研究人員測試了兩種FDA批準的用于治療多發性硬化癥的藥物。其中一種藥物4-AP能阻斷軸突電信號的泄漏，使信號傳導和行為正常化。另一種藥物，氯馬斯汀（clemastine），可以增加前體細胞向髓鞘化少突膠質細胞的分化，使髓鞘的厚度和行為正常化。

　　“髓鞘正常化后，我們發現突變小鼠的社會行為也正常化了，”Barak博士說。“現在，我們在多個層次和多個方面了解了WS患者大腦髓鞘化特性的機械變化。”

　　Barak博士現在希望對WS患者進行臨床試驗，以測試這些藥物。”如果我們了解如何控制髓鞘異常，也許我們的理解可以幫助WS、MS甚至某些自閉癥患者，”Barak博士總結道。