科興“再戰”新冠廣譜抗體能否為“終結疫情”打開新局面？

　　由新冠病毒（SARS-CoV-2）感染導致的COVID-19使世界遭受了百年一遇的公共衛生危機，全球啟動了三條路徑來阻斷新冠病毒傳播：非醫學公衛防控措施、研發疫苗、尋找藥物。前兩條路徑已經取得階段性成果，但尋找藥物之路卻布滿荊棘。從瑞德西韋到抗體藥，乃至于到小分子藥物出現，每一款藥物都攜帶著人類滿滿的希望，但隨著變體不斷出現，免疫逃逸使得藥物治療效果差強人意。

　　在疫情初期，瘧疾治療藥物羥氯喹、抗菌藥物阿奇霉素以及多種并非針對新冠病毒的抗病毒藥物等率先出現在人們視野當中，為COVID-19治療帶來希望。但隨后的研究證實這些藥物對新冠病毒的預防和治療并不能提供積極作用。

　　隨后的小分子藥物讓COVID-19治療得到了真正意義上的進步。雖然小分子藥物代謝較快，用于COVID-19治療有顯著效果，但遺憾的是，VOC的出現對小分子藥物的有效性提出了挑戰，尤其在Omicron出現后，一些小分子藥物的治療效果已經很不明顯，甚至因此一些國家修改了適用范圍，即便是一些被寄予厚望的小分子藥物也未能幸免。

　　本月最新發表在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上的一項研究表明，口服抗病毒藥物nirmatrelvir能夠顯著降低≥65歲COVID-19患者的住院和死亡風險，然而在更年輕的人群（40-64歲）中沒有顯示這種益處。

　　單克隆抗體制品則是科研人員對抗SARS-CoV-2的另一條攻關路線，截止目前已有多款靶向S蛋白的中和抗體制品進入臨床試驗階段，其中一些已經獲得緊急使用授權（EUA）或被批準上市。然而，由于VOC在進化中不斷出現逃逸性突變，也使得許多獲得EUA和/或處于臨床開發晚期的中和抗體部分或幾乎失效。

　　但相比小分子藥物，中和抗體類藥物靶向性強、療效持久等特點非常突出；且相對血漿療法，中和抗體具有明顯的大規模生產優勢。因此，開發針對新型病毒變異株以及未來可能出現的病毒變異株更高效、更廣譜的藥物迫在眉睫，更理想的情況是能夠同時兼顧預防和治療。

　　到底什么樣的藥物能在防治領域一針見底？眾多科學家把眼光投向了藥物的廣譜性，如果說一年前廣譜還是一個未知數，那么現在，中國科學家們最新的發現或將改變這個認知。

　　新型中和抗體雞尾酒療法，高效廣譜持久、防治二合一

　　8月4日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）謝曉亮/曹云龍課題組聯合北京大學生命科學學院肖俊宇課題組、北京地壇醫院金榮華等在預印本網站bioRxiv上發表的一篇最新論文帶來新冠中和抗體研發領域的一項重大突破，有望改變防治領域的兩種中和抗體進入到人們視野當中。

　　研究團隊從接種三劑COVID-19疫苗的SARS康復者體內，發現了兩種分別被命名為“SA58（BD55-5840）”和“SA55（BD55-5514）”的中和抗體組合，其能夠有效識別中和包括Omicron變異株在內的各類沙貝病毒（sarbecovirus），且結合位點皆位于病毒S蛋白RBD區域保守位點，與ACE2結合和糖基化兩個關鍵功能高度關聯。由于病毒不易在SA58/SA55的結合位點發生突變，使得SA58/SA55較難被逃逸，為COVID-19防治工作帶來了新的希望。

　　抗體是體液適應性免疫反應的關鍵組成部分，是機體中和及破壞致病分子、病毒和細胞的武器之一。人類身體感染病毒后，會產生很多抗體，其中能精準地阻斷病毒與人體細胞結合，進而抑制病毒進入人體細胞進行復制和感染的抗體，即為“中和抗體”。中和抗體療法的基本原理是，從機體內找到這些“特種兵”抗體，在體外“復制”出更多這種“特種兵”，再回輸給患者，發揮預防或治療作用。

　　在這項最新研究中，科學家們首先提出了鑒定不容易被病毒突變逃逸且具有較強中和活性的抗體的“四大標準”：1）選擇對于現有突變株有效，且中和活性最高的抗體；2）盡量形成一個中和表位不重疊的抗體雞尾酒；3）選擇靶向沙貝病毒RBD上的保守位點的中和抗體，并且這些表位需要與病毒的關鍵功能相關；4）抗體靶向的RBD表位應屬于SARS-CoV-2的罕見表位，從而避免出現免疫壓力篩選。

　　不過，想要找到符合這四項標準的候選中和抗體并非易事。首先，需要建立一個相當大的抗體庫。在該研究中，為了減少所需抗體庫的大小，研究者們選擇接種過COVID-19疫苗的SARS康復者作為抗體來源，因為他們的記憶B細胞更可能編碼針對沙貝病毒保守表位的中和抗體。其次，需要一個高通量的方法來確定抗體庫中每個中和抗體的結合表位和抗體逃逸突變。

　　此前，科學家們提出了一種基于深度突變掃描（DMS）的高通量無監督表位繪制技術，該技術能夠比傳統的表位分類技術更高效地進行表位分布和逃逸突變分析。研究者們將高通量單細胞VDJ測序（scVDJ-seq）技術或逆轉錄PCR （RT-PCR）相結合，建立一套高效的方法來分離大量的中和抗體，同時識別它們的結合表位。

　　借助這一創新方法，研究者從28名接種過三劑COVID-19疫苗的SARS康復者體內采集了約13000個記憶B細胞，并在其中收集到2838個抗體序列，其中1413種（含有IgG1重鏈恒定區）進行了體外表達，最終篩選出286個對沙貝病毒具有中和活性的抗體。

　　通過詳細的表位分析、逃逸突變譜研究以及冷凍電鏡結構解析，最終“SA58（BD55-5840）”和“SA55（BD55-5514）”被理性選擇為最終的非競爭性中和抗體組合（雞尾酒），該組合表現出非凡的SARS-CoV-2中和廣度和效力。

　　進一步的研究顯示，SA55/SA58抗體組合能夠有效中和所有研究者構建的SARS-CoV-2 Omicron變異株，表明其具有顯著的對逃逸突變的耐受性。

　　為了評價SA55/SA58抗體組合針對SARS-CoV-2的體內治療和預防作用，研究者采用傳染性SARS-CoV-2 Omicron BA.1毒株感染表達人類ACE2（hACE2）轉基因小鼠。預防組和治療組分別在感染前24小時和感染后2小時腹腔注射20 mg/kg的SA55/SA58抗體組合；為了測試不同抗體給藥途徑的穩定性，額外一組預防組小鼠通過肌內注射（IM）SA55/SA58抗體組合。對照組小鼠注射磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。每組5只小鼠，每天監測并記錄各組小鼠的體重。所有小鼠在第3天被安樂死，取肺和氣管組織進行病毒載量分析。

　　研究結果顯示，與所有預防組和治療組相比，對照組小鼠的肺和氣管病毒RNA拷貝顯著更高。相比之下，除預防組(IM)的一只小鼠外，所有預防組和治療組的其它小鼠的肺部和氣管中均未檢測到病毒RNA。值得注意的是，唯一感染BA.1的小鼠只表現出輕癥，沒有導致明顯的體重變化。因此，總體來看，SA55/SA58抗體組合在體內表現出較強的病毒清除和阻斷作用。

　　同時該研究提到，通過對中和抗體的Fc區進行改造，可以將抗體半衰期延長至90天，改造后可能提供長達半年的有效保護。

　　總體來看，SA55/SA58中和抗體組合兼具高效、廣譜、抗逃逸及效果持久的特點，對目前Omicron的變種，包括BA.1、BA.2、BA.2.12.1和BA.4/BA.5都具有很強的中和活性；此外，在防治兩端，尤其是對一些特殊健康狀況人群而言，具有強大的應用潛力，因此，是一款非常有價值的候選中和抗體藥物。

　　新冠疫情暴發以來，中國科學家不斷突破

　　事實上，自2020年初新冠疫情暴發以來，中國科學家在病毒基因組測序、疫苗研發、病毒逃逸機制解析等方面不斷攻關，取得了大量全球領先的研究成果。這期間，也涌現出多個杰出的研究團隊及合作組。

　　在SA55/SA58中和抗體組合研制之前，謝曉亮院士團隊及其合作者從2020年初就決定開展新冠療法開發、機制解析、病毒逃逸等方面的研究，已經在Cell、Nature、Cell Research 等頂級雜志上發表了多篇論文。其中，在中和抗體研發方面，早在2020年5月，謝曉亮院士團隊及其合作者就率先在Cell雜志發表論文，創新性地利用高通量單細胞測序技術篩選中和抗體。

　　先前采用單細胞克隆放大的方法尋找中和抗體需要幾個月甚至數年時間，但近年來單細胞基因組技術飛速發展，包括謝曉亮院士發明的MALBAC及LIANTI等單細胞擴增技術，大幅提高了單細胞分析的通量和精準度，使快速尋找中和抗體成為可能，可以將尋找時間從年縮短到月，效率大幅提升。

　　2021年8月，在一篇Cell Research論文中，研究合作組又報道了對Alpha、Beta、Kappa、Delta等突變株均展示pM級別活性的中和抗體組合。同年12月，科學家們在Nature雜志發表論文，揭示了Omicron逃逸RBD靶向中和抗體的機制。而今年6月，合作團隊又在Nature雜志發表了世界首篇系統性研究BA.2.12.1和BA.4/5刺突蛋白結構和體液免疫逃逸特性，揭示Omicron變異株“免疫原罪”分子機制的研究論文，并成功構建出了新冠病毒RBD抗體結合表位、逃逸圖譜、中和活性的綜合數據庫。

　　此次在biorxiv上發表的新成果是中國科學家結合既往研究經驗在新冠中和抗體研發領域取得的又一項里程碑。SA55/SA58中和抗體雞尾酒療法顯示出的高效力、廣譜性、抗逃逸能力、長期保護能力以及預防及治療“二合一”特性，有望為開發新冠“特效藥”、打贏新冠防疫戰帶來新機會。

　　攻克變異株逃逸難題，為終結新冠大流行打開新局面

　　除了杰出的科學家團隊，在這場新冠疫情防控阻擊戰中，國內也有多家公司脫穎而出，比如主導全球率先進入Ⅲ期臨床研究的COVID-19疫苗開發的中國科興。

　　從2020年初毫不猶豫地啟動新冠疫苗研發，到2020年6月新冠病毒滅活疫苗克爾來福率先獲得國家批準緊急使用，再到2021年2月克爾來福附條件上市，同年6月被納入WHO的緊急使用清單，中國科興在對抗新冠的“第一仗”中與包括巴西、土耳其、印尼在內的多國研究團隊一道，交出了獲得全球贊譽的成績單。隨著奧密克戎突變在全球范圍內傳播，中國科興也迅速采取行動，在2021年12月獲取奧密克戎變異株樣本后，于2022年4月在中國香港啟動臨床研究，積極推進奧密克戎株新冠病毒疫苗的研制工作。

　　而這次最新發現的SA55/SA58中和抗體組合已經被研究團隊轉讓給中國科興，預計在2022年12月向國家藥品監督管理局遞交臨床申請。在疫苗研發領域深耕多年的中國科興，此次布局中和抗體雞尾酒療法，是其在新冠疫情依然變幻莫測的情況下在新冠防治方面邁出的“新步伐”。目前，疫苗、小分子藥物、中和抗體藥物分別在抗擊新冠疫情中扮演著不同的角色。中和抗體作為新冠防治的重要組成部分，具有其獨特的優勢，包括一次注射提供長久保護、彌補疫苗在免疫脆弱人群中使用時的不足，在疫苗禁忌癥的人群發揮關鍵預防作用等。

　　新冠疫情暴發兩年多，病毒在全球肆虐的態勢仍未見消退，全球科學界及產業界的無數團隊正在分秒必爭，力求突破。隨著SARS-CoV-2變異株給現有疫苗及藥物的效果帶來災難性的影響，開發能夠使更廣泛的群體獲益、同時能夠對變異株強耐受的新型疫苗和藥物已成為新冠防治領域的關鍵“命題”。諸如SA55/SA58這樣的中和抗體組合如果能夠成功上市，不僅將極大彌補現有疫苗的預防缺口，同時也有望改變COVID-19的治療格局，可能會成為新冠領域下一類“重磅產品”。

　　我們期待基于中國科興對新冠病毒的長期認知積累、豐富的國際化臨床研究合作經驗和資源，以及充足的資金和技術支持，這款全球領先的創新中和抗體雞尾酒療法能夠盡快成功走向臨床，攻克新冠變異株逃逸難題，為終結新冠大流行打開新的局面。