科學家與融合蛋白質作斗爭

　　 當得知兒子Max患有癌癥后，Ariella Ritvo沖進醫院病理室，要求親自查看結果。“我不會走，我有一個16歲的患者躺在這，我希望證實這一切。”她告訴驚訝的病理學家。

　　面對顯微鏡下被染成藍色的大量細胞，Ariella對未來9年她與Max將要面對的敵人進行了評估：一種名為尤因肉瘤的罕見兒童期癌癥。這將意味著無數的化療，但最后癌癥仍將奪去他的生命，原因是一個雜亂的蛋白質。

　　正如大多數尤因肉瘤病例那樣，Max的腫瘤細胞里也包含兩個被意外結合在一起的基因。這個融合蛋白質名為EWS–FLI1，是一個“胡作非為”的嵌合體，能改變數千基因的表達。

　　融合蛋白是腦癌和白血病等兒童癌癥的共同主題。這些疾病通常極具侵略性，而且用于治療的密集化療也會對患者產生極大損傷。此外，兒科癌癥研究非常困難，原因包括這些疾病并不常見，以及兒童參與實驗涉及的倫理關注問題。

　　但或許最令人惱火的是，融合蛋白質本身是一個“狡猾”的目標。“沒有太多癌癥會說，‘這里就是我的阿喀琉斯之踵’。”美國佛羅里達州莫非特癌癥研究中心兒科腫瘤學家Damon Reed說。

　　但科學家仍懷有希望。近年來，他們發現EWS–FLI1等一些融合蛋白能與某些控制基因表達的細胞機器相互作用。而這些表觀遺傳控制早已成為成人癌癥研究領域的熱門，以這些靶點為對象的靶向療法也已進入成人臨床試驗。而且，在各方支持下，一個旨在資助兒科癌癥融合蛋白系統研究的創新項目啟動。

　　俄亥俄州美國國家兒童醫院兒科腫瘤學家Stephen Lessnick表示，與之前很長一段時間相比，現在該領域的前景日益光明。

　　絕望與希望

　　尤因肉瘤患者出現的首個癥狀通常不值一提。例如，Max在2007年經常出現腰疼，作為一個16歲的黑帶摔跤選手，他很難將這些疼痛與普通傷痛區分開來。

　　當他開始發燒時，家人曾懷疑他得了禽流感。但當他開始呼吸吃力時，Ariella認為應當尋求幫助了。醫生從Max體內抽取了2升肺液，隨后的外科活檢帶給他災難性的結果。

　　每年全球約有1400萬人被診斷患有癌癥，其中只有30萬人是19歲以下的兒童或青少年。而兒童癌癥的罕見讓其處在政府和企業資助者相對較低的優先級上。波士頓達納法博癌癥中心癌癥遺傳學家Matthew Meyerson提到，結果是相關療法滯后于成人癌癥治療。“事實不應如此。”他說。

　　幸運的是，對一些兒科癌癥患者而言，治愈率較高：確診后，8/10的患者經治療能生存至少5年。大多數人最終痊愈。例如，兒童急性白血病治療的發展是癌癥研究最大成就之一。

　　但兒科癌癥治療通常具有侵略性。腫瘤學家通常會為年輕患者使用高劑量的有毒藥物，這些藥物可能能殺死一個成年人，但年輕的身體更易從毀滅性治療中恢復過來。但約有3%的癌癥患兒死于治療本身。

　　而Max的年齡讓他面臨的風險更大：青少年的恢復力開始下降，因此痊愈率也開始降低，但他們仍太年輕，無法參與成年人臨床試驗。

　　就在Max還是一個蹣跚學步的孩童時，法國巴黎的一個實驗室首次測序了EWS–FLI1基因。1年后，加州大學洛杉磯分校的一個團隊發現它可能是一種癌癥觸發器。1993年，當Lessnick作為博士生進入該領域時，他所在的實驗室成員情緒高漲。一種療法似乎就在眼前。而且，由于EWS–FLI1只存在于癌細胞內，因此以其為靶點的藥物可能不像常規化療藥物那樣有毒。

　　“看起來關閉它似乎并不難。但25年后，我們仍在進行同樣的研究。”Lessnick說。

　　該領域的科學家不斷碰壁。“如果有人告訴我一些受到EWS-FLI1影響的下游通路，我會馬上關閉。我們已經試了100萬次。”

　　不過，這些令人沮喪的結果也有光明的一面。達納法博癌癥中心兒科腫瘤學家Kimberly Stegmaier表示，尤文肉瘤等兒童腫瘤基因相對簡單，因此不會有太多的靶點和觸發器，因此也不太會對一種有效療法產生抵抗。“這就是希望所在。”

　　擊中要害

　　但希望不等于進步。自1993年到現在，尤文肉瘤治療幾乎沒有進展。通常相關治療包括數輪大劑量化療、手術和放療。2007年，Max接受了三周的化療：第一周他出現嘔吐和腹瀉，第二周出現嚴重貧血，第三周開始恢復，然后，新一輪癥狀再次出現。之后等待著Max的是手術、放療和更多藥物。

　　這些，Max都能勇敢面對，除了一種藥物：異環磷酰胺。它能讓他出現幻覺，并無法表達。他只能重復兩句話：“我的腦子壞了。”“給我藍色的藥。”藍色的藥是亞甲藍，能中和異環磷酰胺。

　　當一個療程結束后，Max告訴母親他絕不再用這種藥了。

　　Max的抗癌經歷給他留下了深刻印記。在耶魯大學學習的第一年，他認為異環磷酰胺影響了自己的記憶力。直到大學最后一年，他的情緒才開始穩定，但癌癥卻始終沒有離開。2012年，Max的腫瘤復發。

　　斯坦福大學生物化學家Cigall Kadoch，在對尤文肉瘤進行研究時，發現了調節基因表達的BAF蛋白復合物和該癌癥的發生之間存在聯系。她和同事隨后的研究表明，至少20的癌癥患者體內發現了BAF基因的突變。該發現開啟了針對BAF突變位點的靶標藥物研發。

　　相關研究揭示了融合蛋白和表觀遺傳之間的關系。研究人員分析了白血病和尤文肉瘤以尋找類似的關聯。作為表觀遺傳學研究熱點之一，該連接曾振興了人們將頑固融合蛋白作為靶點的希望。

　　此外，對成年癌癥患者基因的測序揭示了表觀遺傳過程在驅動癌癥方面的重要作用。目前，一種抑制表觀遺傳蛋白BRD4的藥物正在研發中，該藥物旨在治療橫紋肌肉瘤、某些種類的白血病等一系列融合蛋白驅動的癌癥。

　　Max和Ariella開始熟知這些項目。他們還加入了尤文肉瘤患兒家庭網絡。另一方面，Max癌癥復發的年齡在22歲，這樣他就可以參加一些臨床實驗。

　　2012年，Max開始了新一輪化療：共12期。醫生再次推薦了異環磷酰胺，但Max拒絕了。在之后的4年里，他參加了諸多實驗療法。Ariella甚至要求食品及藥品監督管理局（FDA）特許Max使用一種未在兒童身上實驗過的免疫藥物。有人擔憂該藥物無法對尤文肉瘤等多種癌癥起作用，因為突變蛋白被認為會刺激免疫響應。對Max而言，該藥物似乎只加速了其癌癥擴散。

　　即便如此，Max仍獲得了碩士學位，結了婚，并開始編寫第一本詩集，同時在不停地參加各種藥物實驗。他的體重隨著健康的惡化而巨減，到2016年7月，這位1.8米高的詩人體重只有不到51千克。

　　遲到的希望

　　在孩童時代，Max會在每星期一爬上母親的床，與她一起看動畫片，并因此為家里的狗取名叫星期一。

　　2016年8月中旬，變成了Ariella來到Max的病床上，她與Max的妻子Victoria密切關注著Max，并定期為他翻身敲打其背部，希望能為他清理胸腔。他粗重的呼吸聲成了Ariella的噩夢，她擔心Max會被充滿其肺部的液體淹死。

　　8月23日，她握著Max的手，直到他的呼吸最終停止。

　　僅僅兩周后，美國癌癥探月計劃的顧問提出了一個應對融合蛋白的策略。腫瘤學家希望這成為人們更關注癌癥患兒的契機。

　　“我們希望關注一些有迫切需求的事情。”田納西州圣猶大兒童研究醫院院長James Downing說。他也是上述計劃的參與者之一。

　　2016年1月，白宮發起了這項癌癥探月計劃，目標是在未來5年內使得癌癥領域研究的速度加倍。顧問小組呼吁開發新型癌癥療法，包括先進的成像技術和藥物運輸設備等，并指出新型的癌癥技術也應當重點關注驅動許多兒童癌癥的蛋白質，同時研究腫瘤如何對癌癥療法產生耐受性等。

　　Lessnick剛參加了每月舉行的電話會議。這些尤文肉瘤研究人員彼此自由地分享數據，從來不考慮競爭問題。“我們人太多，工作卻太多。”他說。

　　在研究了25年融合蛋白后，他依然十分樂觀：希望探月計劃能吸引更多研究者和投資進入該領域。“之前我們沒有很好的方式建立這些橋梁。”他說。

　　在Max生命最后幾年里，Ariella決定將其家庭基金投入到已進入后期的研究中：已接近臨床并有可能及時拯救其兒子的療法。而現在，她決定重新關注更基礎的研究。她提到，這是該領域更需要的，“我現在已經有了討厭的充足時間”。