科學家發現結直腸癌中NFκB和STAT3通路激活的新機制

　　 6月12日，國際胃腸病學期刊Gastroenterology 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院健康科學研究所張笑人研究組的最新研究成果：A microRNA 221 -and 222-mediated feedback loop, via PDLIM2, maintains constitutive activation of NFκB and STAT3 in colorectal cancer cells，揭示miR-221/22介導的炎癥信號正反饋環路在結直腸癌發生和發展過程中的重要作用。

　　結直腸癌是胃腸道系統中最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居惡性腫瘤第三位，患者死亡率高居惡性腫瘤死因第二位。近年來，我國結直腸癌的發病率和死亡率呈明顯上升趨勢。越來越多的證據表明，慢性炎癥和結直腸癌的發生發展存在著密切的關系。其中，轉錄因子NFκB和STAT3兩條通路的過度激活在慢性炎癥和結直腸癌的發生發展過程中扮演著關鍵的作用。然而，目前導致這兩條通路激活的分子機制仍不是十分清楚。

　　副研究員劉三宏和博士研究生孫小華在張笑人研究員的指導下與上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的王明亮教授合作研究發現，miR-221/222介導的正反饋環路促進NFκB和STAT3通路的激活，并促進結直腸癌的發生和發展。miR-221/222一方面通過穩定NFκB通路中的核心轉錄因子RelA的mRNA穩定性，維持RelA的高表達；另一方面通過抑制RelA和STAT3共有的E3泛素化連接酶PDLIM2，維持RelA和STAT3的蛋白穩定性，從而促進NFκB和STAT3通路的組成性激活。同時，NFκB和STAT3可以誘導miR-221/222的表達，由此形成正反饋環路，結果顯示該反饋環路也存在于臨床腫瘤樣本中。在小鼠結腸癌AOM/DSS模型中，通過尾靜脈注射能特異結合miR-221/222的“海綿”，可有效阻斷NFκB和STAT3通路的激活，并抑制小鼠結腸癌的發生和發展。該研究發現了miR-221/222、NFκB和STAT3正反饋環在結腸癌中的重要作用，為結腸癌的診斷和治療提供了新的潛在靶點。

　　該研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委和中國科學院等經費資助以及復旦大學附屬中山醫院侯英勇教授的大力支持和幫助。

科學家發現結直腸癌中NFκB和STAT3通路激活的新機制