科學家發現自身炎性疾病

　　20多年前，一個美國家庭三代人都因為一種未知的疾病而被轉入美國國家衛生研究院進行治療，其年齡在10-82歲之間，癥狀包括每月不明原因的高熱(多達41次)，且能持續2到7天。同時他們還表現為疼痛的淋巴結腫大，脾臟和肝臟腫大，腹痛，口腔潰瘍，關節痛及其它癥狀。

　　這些癥狀在他們出生不久后就出現了，看起來像是炎癥反應，然而臨床醫生也無法將這些癥狀追溯至感染所引發；如今研究人員發現，上述患者的疾病癥狀是典型的自身炎性疾病的狀況，患者會無緣無故地發燒及炎癥發作。由于患者機體炎癥的發作是有規律的，因此這些疾病也被稱之為“周期性發熱綜合征”（periodic fever syndromes），除了疼痛和機體虛弱外，某些疾病狀況還會損傷重要器官、比如心臟和肺臟等。

　　圖片來源：Fars News Agency

　　什么原因會引起自身炎性疾病？

　　自身炎性疾病通常是由先天性免疫系統異常激活所引起，而先天性免疫系統是機體抵御病原體入侵的第一道防線；先天性免疫系統是一種天生的反應，其能迅速出擊對抗外來入侵者，其多種作用就是釋放細胞因子，這些免疫信使對于機體警報、招募其它細胞來參與戰斗、增加血液循環并引起發燒至關重要。

　　然而，在自身炎性疾病中，入侵的微生物并不會引起發燒和炎癥癥狀，相反，遺傳改變（基因突變）會導致先天性免疫系統被激活，從而引發無法控制的炎癥，而這似乎是沒有原因的。自身炎性竟通常始于童年時期，通常從個體出生開始發病，并伴隨終生；這種遺傳突變會從父母傳給子女，從而導致一個家庭中多個病例的出現。

　　自身炎性疾病不同于自身免疫性疾病，比如多發性硬化癥等，后者是由機體適應性免疫系統（免疫反應的另一個分支）的缺陷所引發的；目前存在多種不同的自身炎性疾病，其通常是由不同的遺傳突變所引起。

　　如何治療自身炎性疾病？

　　自身炎性疾病是無法治愈的，療法通常能在患者疾病發作時讓其緩解疾病癥狀，而且患者會經常使用大劑量的皮質類固醇，這是一種廣泛的方法，其能用來抑制宿主機體免疫系統的功能。自身炎性疾病也是相當罕見的，這就使得科學家們很難開發出行之有效的療法。由于自身炎性疾病通常與過量細胞因子的產生有關，因此研究人員有時會使用所謂的生物性抗體來清除這些過量的細胞因子，包括一些腫瘤壞死因子（TNF）或白介素-1。

　　然而生物制劑是非常昂貴的，其也會產生明顯的副作用；在患者不知道炎癥疾病原因的情況下，患者的治療是一個反復試驗的過程，對一個人有效的藥物可能對另一個人無效。

　　遺傳檢測有幫助嗎？

　　尋找引發自身炎性疾病的基因突變或許有望幫助研究人員開發新型遺傳診斷技術，然而，一些患有自身炎性疾病的人群或許并不會出現一些已知致病基因的改變狀況；因此研究人員就想開始研究尋找引發自身炎性疾病的其它遺傳原因。

　　我們是如何發現其潛在機制的？

　　當NIH的研究人員正在試圖尋找引發上述美國家庭疾病的病因時，另一種說法在澳大利亞出現了，隨后研究者關注了主要細胞因子TNF的作用，其能控制機體炎性反應的多個方面，以及其合作伙伴RIPK1的功能；通常情況下，機體有很多制衡機制，從而就能確保這些分子受到嚴格地控制。

　　研究人員隨后鑒別出了編碼RIPK1的基因的關鍵突變，這種突變會引發一個氨基酸的變化，但這就足以使其合作伙伴TNF成為“精英殺手”了；這或許就是引發美國家庭疾病背后無法有效控制炎癥性疾病的原因了，研究人員將這種疾病命名為CRIA綜合征，即不易分裂的RIPK1所誘導的自身炎性綜合征（CRIA syndrome ，cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory syndrome）。

　　這意味著什么？

　　理解CRIA促進機體炎癥背后的分子機制或能幫助研究人員深入闡明疾病背后的原因并開發出有效的治療手段；對于美國家庭這一案例，利用抑制錯誤RIPK1的因子作為療法或許是一種有效的療法選擇。

　　如今，CRIA綜合征的發現證實了RIPK1或許能在調節人類機體炎癥上扮演著關鍵角色，因此其或許也可能在更常見的人類疾病中發揮作用，比如結腸炎、類風濕性關節炎和牛皮鮮等疾病中。