科學家發現酸性磷脂調控記憶性B淋巴細胞活化的分子機制

　　10月6日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所國家蛋白質科學中心（上海）許琛琦研究組和清華大學生命科學學院劉萬里研究組的合作論文Acidic phospholipids govern the enhanced activation of IgG-B cell receptor。該研究發現，酸性磷脂通過靜電相互作用調控IgG型抗原受體的活化，從而精準控制記憶性B淋巴細胞的免疫活化過程。

　　記憶性免疫應答在保護機體抵御病原體的過程中發揮著重要作用，記憶性B淋巴細胞為其重要組成部分，同時也是幾乎所有現行疫苗發揮作用的免疫學基礎。相比于初始型B細胞的IgM型抗原受體介導的初次抗體反應，記憶性抗體反應能夠快速產生大量高親和力的抗體。這種增強性的免疫應答依賴于記憶性B細胞的IgG型抗原受體在識別抗原后啟動的更快速、更高效的跨膜信號轉導。該論文通過對B淋巴細胞抗原受體復合體各個亞基的胞內區氨基酸序列進行分析發現，膜聯IgG重鏈胞內區（mIgG-Tail）含有較多的堿性氨基酸和疏水氨基酸，整體呈正電性；而細胞質膜內膜因含有較多的酸性磷脂而呈現出負電性，利用活細胞成像和核磁共振（NMR）等研究手段，該論文證實靜息態B細胞中mIgG-Tail與細胞質膜酸性磷脂互作，從而使得mIgG-Tail中的核心酪氨酸位點被有效地保護在細胞質膜中。外來抗原的免疫識別驅動抗原受體的mIgG-Tail從細胞質膜上解離下來，暴露的mIgG-Tail酪氨酸位點繼而被磷酸化，并以正反饋的方式增強跨膜信號轉導過程中的Ca2+信號，從而保證記憶性B淋巴細胞快速高效免疫活化的有序起始。更有趣的是，該論文發現mIgG-Tail與細胞質膜的有效解離依賴于抗原識別后胞外大量Ca2+快速進入細胞對細胞質膜中的酸性磷脂的競爭性結合。該研究成果為記憶性B淋巴細胞的免疫識別、免疫活化和免疫調節提供了新的分子機制，對幫助人們深入理解抗體的免疫記憶，從而在新視野下對疫苗研究、相關疾病如自身免疫病、B細胞淋巴瘤的致病機理以及藥物開發等提供新的理論依據。

　　這項新的工作延續和拓展了許琛琦研究組在細胞跨膜信號轉導領域的研究。在2008年，許琛琦等發現了酸性磷脂通過靜電相互作用屏蔽T細胞抗原受體（TCR）的酪氨酸磷酸化位點，從而保證TCR處于功能關閉狀態（Xu et al, 2008, Cell），闡明了T淋巴細胞維持自身靜息態的分子機制。在2013年，許琛琦研究組發現在活化的T淋巴細胞中，Ca2+能夠通過靜電相互作用中和酸性磷脂負電荷，從而解除TCR的功能屏蔽并幫助TCR的活化（Shi et al, 2013, Nature）。該工作闡明了T淋巴細胞放大抗原刺激信號的分子機制，解釋了T淋巴細胞為什么具有對抗原超高敏感性的原因，并提出Ca2+修飾磷脂分子的新功能。同時，許琛琦研究組還與其他研究組合作，驗證這些機制的廣譜適用性，發現酸性磷脂和Ca2+也能通過類似的機制調控腫瘤細胞和B細胞的活性（Wang et al, 2014, Cell Research；Chen et al, 2015, Nature Communications）。此外，許琛琦研究組受邀撰寫綜述，討論了酸性磷脂與Ca2+通過靜電相互作用調控蛋白質結構與功能的模式（Li et al, 2014, Trends in Biochemical Sciences）。

　　該項研究得到國家科技部、國家自然科學基金委、中科院和上海市的經費支持；數據收集工作得到國家蛋白質科學研究中心（上海）核磁共振系統的大力幫助。