科學家成功繪制出抑制惡性乳腺癌進展的分子互作圖譜

　　近日，一項發表在國際雜志The Journal of Cell Biology上的研究報告中，來自意大利米蘭大學的研究人員通過研究闡明了Numb蛋白的特殊版本如何保護腫瘤抑制蛋白p53免于被破壞的分子機制，研究者發現，特殊Numb蛋白的缺失或會促進乳腺癌細胞變得更加惡性以及對化療產生耐受性，相關研究或為研究人員開發新型靶向療法通過保留p53的水平來改善癌癥患者的預后。

圖片來源：Colaluca et al., 2018

　　細胞能通過對編碼Numb蛋白的mRNA進行不同方式的加工或剪接來產生多種Numb蛋白的亞型，但目前研究人員并不清楚選擇性剪接如何影響Numb蛋白的多種功能。比如，在乳腺干細胞中，Numb能結合并且抑制名為Mdm2的酶類，從而避免p53不被降解，因此Numb能夠幫助穩定p53蛋白，并且促進腫瘤抑制蛋白限制干細胞的增殖，然而如果干細胞失去Numb蛋白的話，p53的水平就會驟降，細胞就會發生無限增殖，從而就會引發癌癥干細胞驅動乳腺癌的生長，缺失p53的癌細胞常常會對多種化療藥物產生耐受性，而這些化療藥物常常是通過破壞癌細胞的DNA來發揮殺滅作用的。

　　文章中，研究人員向通過研究闡明Numb蛋白如何同Mdm2結合，他們發現，Numb蛋白中一段僅有11個氨基酸的區域主要負責結合并且抑制Mdm2的功能，該區域存在于1型和2型的Numb蛋白中，但在3型和4型Numb蛋白卻不存在，因此，從乳腺癌細胞中剔除1型和2型Numb蛋白就能降低p53的水平，而剔除3型和4型Numb蛋白則不會產生上述效應。

　　隨后研究人員比較了分離自多種不同乳腺癌患者機體中的腫瘤細胞，結果發現，表達低水平1型和2型Numb蛋白的癌細胞往往會對化療藥物順鉑產生耐藥性，利用Mdm2抑制劑來處理這些細胞能夠有效增強p53的水平并且增加細胞對順鉑的敏感性。研究者Pece說道，我們推測，乳腺癌細胞能表現出較低水平的1型和2型Numb蛋白，其會對一些具有遺傳毒性制劑產生耐受，同時患者的預后也會表現不良。

　　隨后研究人員對890名乳腺癌患者的相關數據進行分析發現，較低水平的1型和2型Numb蛋白常常和高風險的惡性轉移性乳腺癌發病風險直接相關，尤其是管腔型乳腺癌，這類乳腺癌更傾向于保留正常功能的p53基因拷貝。研究者Mapelli表示，我們的研究結果闡明了Numb蛋白的剪接作用如何影響p53基因的調節以及乳腺癌的進展。

　　最后研究者Di Fiore說道，后期我們還將進行更為深入的研究來闡明Numb-Mdm2相互作用的分子機制，同時模擬Numb蛋白的關鍵區域，并且闡明如何在Numb缺陷的乳腺癌中抑制Mdm2來緩解p53的功能異常。