科學家用女兒試藥　染料中掘出抗菌奇藥磺胺

格哈德?多馬克

　　自從化學家保爾?埃爾利希歷經605次失敗，終于發明了“606”之后，這一抗菌藥物成功征服了錐蟲導致的“睡眠病”和梅毒螺旋體所致的“梅毒”，從而揭開了抗生素治療的新篇章。

　　下一代抗菌藥物何時問世，成為歐洲化學家們爭先恐后爭奪的榮耀。

　　很多科學家紛紛“跟風起哄”，造出了不少抗原蟲病的藥，如抗瘧疾藥就是黃色染料阿的平等。同時，科學家繼續尋找能與蛋白質結合的毒物，試圖征服細菌。可惜，所得藥品不是在活體內對病菌無效，就是毒性太大而無法應用。

　　在科研全面處于停滯的狀態時，通常有些瘋狂的天才能夠開創一個與眾不同的局面。而對于新一代抗菌藥物的研發，也是再次見證了天才們的“超級大腦”。

　　用女兒試藥，瘋狂科學家鋌而走險

　　說起這一新藥，與制藥業“百年老店”拜耳有關。可能很多人知道拜耳和阿司匹林，但是未必知道拜耳曾在化工領域獨占鰲頭。

　　當然，日后很多化學藥的巨頭，都是從化工產品起家的。來自拜耳的科學家格哈德?多馬克也在和實驗室的同事一起開發新的藥物。就如同那個年代的科學家一樣，他們先后合成了1000多種偶氮化合物，屢試屢敗。

　　有了“606”的傳奇在前，其實失敗1000次也不算什么。堅持到最后，果然有成果。

　　1932的年圣誕節，奇跡出現了！當他把一種在試管試驗中沒有抗菌作用的某種桔紅色化合物灌給已感染的小白鼠之后，這些小白鼠不但沒死，反而日漸康復。各種器官也沒有受到損傷。

　　接著，他又研究了它的毒性，發現小白鼠和兔子的可耐受量為500mg/kg，更大的劑量只引起嘔吐，這說明毒性很小。

　　這種桔紅色的化合物由一種偶氮染料和一個磺胺基結合而成。1908年就能人工合成了，是一種染料，使紡織品雖經洗曬而并不褪色，商品名“百浪多息”。這也就是日后衍生出一個龐大品類家族的抗菌藥物磺胺。

　　此時，他的女兒手指感染，腫脹，全身高燒。城里最著名的醫生用盡了各種良藥，都無效果，接下來可能發展為敗血癥。他別無選擇，只能孤注一擲，將此藥注射給垂死的女兒。瘋狂科學家的瘋狂舉動也許感動了上蒼，奇跡出現了，女兒的病情逐漸穩定，并最終痊愈。

　　不過直到1935年，多馬克總結了8年來的艱辛工作，特別是對“百浪多息”的研究，才在《德國醫學雜志》上發表了題為《細菌感染的化學治療》的論文。文章準確的論述，嚴格的測定方法和統計學處理，以及所附的受感染動物的顯微照片，使讀者心悅誠服。

　　1939年，多馬克與赫格勒合寫了專著《細菌感染的化學治療》。同年，獲諾貝爾獎。

　　沒有ZL，拜耳痛失好局

　　對于磺胺的研發，一直有一個業界的“公案”。就是多馬克為何遲了三年才發表論文。很多人猜測，這一拜耳公司的策略有關。拜耳公司可能想把這一結果保密直到他們把這個新藥的ZL準備好。然而事實并不是這樣的。

　　發現新的抗菌藥的消息慢慢傳了出去。法國巴斯德研究所的研究人員得到信息后曾經找拜耳公司索要一些新藥的樣品，然而被拒絕了。

　　這個小組居然自己合成出了百浪多息。他們發現這個藥經代謝降解成兩個部分：一個是三氨基苯，就是產生紅色的染料基團；一個是對氨基苯磺酰胺，后來被稱為磺胺，是藥物的活性成分。于是磺胺藥物的秘密就這樣被揭開了。

　　關于“百浪多息”的作用機理，巴斯德研究所的特雷夫埃夫婦及其同事的研究結果是：“百浪多息”在體內能分解出對氨苯磺胺，它在化學結構上和細菌生長繁殖所必需的對氨基苯甲酸十分相似，被細菌吸收，卻起不到應有的作用，從而抑制細菌繁殖。

　　其實拜耳一開始就發現磺胺可能會打水漂，因為申請ZL是一件幾乎不可能的事情，因為，磺胺分子早于1908年就被澳大利亞化學家保羅？蓋爾莫合成并在他的博士論文里報道過了。當時它被用來做為一種染料的中間分子，有關它的ZL在多馬克開始他的研究前就已經過期了。

　　所以由于沒有ZL的限制，這一消息泄露出來后很多的制藥公司爭相開始研發磺胺類藥物。據估計，從上世紀30年代末到40年代初，有五千多種磺胺分子被合成出來進行研究，但是只有約二十種有藥用價值。這些藥中有磺胺吡啶，磺胺嘧啶，磺胺噻唑，對肺炎，葡萄菌感染，鏈球菌感染以及痢疾等疾病有很好的療效。

　　沒有ZL的限制，磺胺變得很便宜，廉價的好藥為抗菌治療提供了強有力的武器。它拯救了許多病人的生命，包括小富蘭克林?德拉諾?羅斯福（富蘭克林?羅斯福總統之子）和在非洲戰場上患上肺炎的溫斯頓?丘吉爾。

　　成也磺胺，敗也磺胺

　　“成也蕭何敗蕭何”，這是一句辛棄疾宋詞中的經典名句。這句話套在磺胺身上也很傳神。首先吃磺胺虧的就是多馬克，雖然救下了女兒，他本人也得到了諾貝爾獎。但是，當時的納粹德國政府不允許他去親英的瑞典領獎。這位科學家直到第二次世界大戰結束后的1947年才得到了諾貝爾獎章。因為錯過時間太久，瑞典皇家科學院取消了他沒有領到的獎金。

　　具有諷刺意味的是，這些磺胺藥最初在給人類帶來福音的同時也帶來了悲劇。1937年，美國田納西州的一家小醫藥公司S.E. 麥森吉爾公司認為液體磺胺可能更有市場，于是配制了一種磺胺酏劑。不幸的是他們使用了乙二醇作為溶劑。而乙二醇是一種有毒的化學試劑。他們沒有進行任何試驗就把這種藥劑投入的市場。

　　結果導致了108人死亡的悲劇，其中大多數是兒童。麥森吉爾公司很容易的就擺脫了法律責任。由于沒有相應的法律，美國食品藥品監督管理局只能以濫用標簽為由對該產品進行查處——即所謂的“酏劑”應該被定義為可溶于酒精的藥物，而非乙二醇。結果麥森吉爾公司只支付了一萬六千美元的罰款了事。

　　這一次酏劑的悲劇并沒有影響磺胺藥物的藥效被大眾所接受。作為青霉素出現之前的唯一抗菌藥，磺胺類藥物繼續得到巨大的發展。1937年，光美國磺胺類藥的產量是35萬磅，而到了1940年就翻了一翻。到了1942年，這個產量就超過了一千萬磅。這個產量的巨大增長的原因是因為二戰的開始。磺胺藥成了最重要的戰場急救藥物之一。在每一個美軍士兵的急救包里都一包磺胺藥粉。士兵們被告知在任何傷口上立即撒上磺胺粉以防止感染。

　　二戰后期，隨著以青霉素為代表的新的抗生素藥物的出現，磺胺藥的發展減慢了下來，但是它的故事并沒有結束。

　　青霉素不穩定性、過敏性、耐藥性等缺點的暴露，磺胺類藥物再度受到關注，磺胺甲惡唑、磺胺甲氧嗪等中長效磺胺類藥物也被開發出來。

　　現在，磺胺藥已經成了一個系列，如：磺胺嘧啶能通過血腦屏障，從而對治療細菌性腦炎有效，磺胺甲基異惡唑對尿路感染、菌痢的效果很好，至今還是價廉好藥的典范。