診斷MPGN需要排除所有繼發性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病、其他感染或結締組織病。MPGN的診斷主要通過組織病理學的檢查，隨著丙型肝炎相關性MPGN、HIV相關MPGN的日趨流行，對表面上看似原發性MPGN的患者必須做相應的血清學檢查。常見需要鑒別的疾病有：
1.糖尿病腎病
MPGN的結節狀損害出現在大多數腎小球中，而糖尿病腎病發生結節狀損害的小球相對較少，另外從免疫病理學上可以進行鑒別。
2.淀粉樣變腎病
HE剛果紅染色及電鏡下完全可以鑒別。
3.輕鏈腎炎
光鏡下與MPGN難以鑒別，免疫病理學可以明確區分。
4.狼瘡性腎炎
慢性低補體血癥應與狼瘡性腎炎進行鑒別，狼瘡性腎炎可以出現多種類型的病理學改變，如可出現類似于Ⅰ、Ⅲ型MPGN樣的改變，但狼瘡性腎炎在腎小球內可有IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q的沉積，即“滿堂亮”表現，而MPGN同時出現多種免疫球蛋白及補體沉積的情形罕見。
5.過敏性紫癜腎炎
可出現類似于MPGN樣的病理變化，鑒別的要點為過敏性紫癜腎炎腎小球系膜區及毛細血管襻上有大量的IgA沉積，還可表現出皮膚紫癜、關節痛和腹痛等。
6.感染后腎炎
感染后腎炎與MPGN的Ⅰ型有時難以鑒別，但一般感染后腎炎的病程比較短。偶爾感染后腎炎也可發展為MPGN。