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  • 發布時間:2021-07-01 11:00 原文鏈接: 精準醫療的微流控技術(二)

    ① 良好的加工性

    不同的加工方法對聚合物的加工性有不同的要求。 由于微通道的構型越來越趨于復雜,高深寬比的微通道的優點很多,所以聚合物材料應具有良好的加工性。


    ② 良好的電絕緣性和熱性能

    由于微流控芯片中的液體驅動經常采用電驅動方式,而且芯片經常被用于進行電泳分離,加高壓電場會產生熱量,高溫或局部高溫都會對分離效果造成影響,所以材料應有良好的電絕緣性和熱性能。


    ③ 良好的光學性質

    對于熒光檢測和紫外檢測而言,材料必須在相應的波長范圍內有良好的透光性,才能進行有效的檢測。


    ④ 表面易于修飾改性

    聚合物材料的表面易于進行改性,如通過紫外、等離子體、激光和化學處理等,不僅可改變電滲流,而且還可減少樣品的的吸附。


    ⑤ 在使用條件下材料呈化學惰性

    由于在微分析操作中經常要接觸到各種試劑,需要一定抗溶劑能力和耐酸堿能力,因此,在所采用的分析條件下材料應是惰性的。


    ⑥ 根據應用場合合理選擇

    當制作普通微流控芯片時,可選用軟化溫度較低的材料,如有機玻璃或聚苯乙烯;制作PCR與CE集成芯片時,可選用軟化溫度較高的材料,如聚碳酸酯或聚丙烯等。


    (4)  陶瓷

    陶瓷材料易碎、透光性不好,但耐高溫,有較高的抗壓強度,采用軟刻蝕或激光加工可制出微通道,適于極限惡劣條件下使用,如航空、太空試驗和極地考察等。


    (5) 紙

    微流控紙芯片(lab-on-paper,紙上微型實驗室)是近幾年發展的一種新型微流控芯片。用紙張作為基底代替硅、玻璃、高聚物等材料,通過各種加工技術,在紙上加工出具有一定結構的親/疏水微細通道網絡及相關分析器件。


    與傳統的硅、玻璃、高聚物微流控芯片相比,微流控紙芯片具有如下優點:


    ① 成本更低。

    紙張來源豐富,且其價格遠低于硅、玻璃/石英、甚至高聚物等材質;可通過簡單的光刻、蠟印、噴墨打印、繪圖等方式制作二維紙芯片,或通過簡單的折紙或多層紙片疊加的方法制作三維紙芯片,因此紙芯片制作簡便,其加工成本遠低于傳統微流控芯片。


    ② 分析系統更易微型化、便攜化。

    濾紙本身具有很強的毛細管作用,經圖案化疏水性處理即能引導溶液有序流動,因此無需外置的驅動泵;紙張薄,質地輕,且可折疊,因此易于保存和運輸。


    ③ 生物相容性好。

    濾紙的主要成分為纖維素,具有良好的生物相容性,可以在其表面固定酶、蛋白質和DNA等生物大分子。


    ④ 檢測背景低。

    紙張通常是白色,有利于在紙芯片上開展比色分析。


    ⑤ 后處理簡單,無污染。

    紙芯片使用完后,可通過簡單安全的燃燒方法進行處理,不會對環境造成污染。


    2、微流控芯片的制作技術


    (1)光刻和刻蝕技術

    傳統的用于制作半導體及集成電路芯片的光刻和刻蝕技術,是微流控芯片加工工藝中最基礎的。它是用光膠、掩膜和紫外光進行微細加工,工藝成熟,已廣泛用于硅、玻璃和石英基片上制作微結構。光刻和刻蝕技術由薄膜沉積、光刻和刻蝕三個工序組成。復雜的微結構可通過多次重復薄膜沉積-光刻-刻蝕這三個工序來完成。


    光刻前先要在干凈的基片表面覆蓋一層薄膜,薄膜的厚度為數埃到幾十微米,這一工藝過程稱之為薄膜沉積。薄膜按性能不同可分為器件工作區的外延層,限制區域擴張的掩蔽膜,起保護、鈍化和絕緣作用的絕緣介質膜,用作電極引線和器件互連的導電金屬膜等。膜材料常見有二氧化硅、氮化硅、硼磷硅玻璃、多晶硅、電導金屬、光刻抗蝕膠、難熔金屬等。制造加工薄膜的主要方法有氧化、化學氣相沉積、蒸發、濺射等。


    在薄膜表面均勻地覆蓋上一層光膠,將掩膜上微流控芯片設計圖案通過曝光成像的原理轉移到光膠層上的工藝過程稱為光刻。光刻技術一般有以下基本工藝過程構成:


    ①基片的預處理。

    通過脫脂、拋光、酸洗、水洗的方法使基片表面凈化,確保光刻膠與基片表面有良好的粘附。


    ②涂膠。

    在經過處理的基片表面均勻涂覆一層粘性好、厚度適當的光刻膠。膠膜太薄,易生成針孔,抗蝕能力差;太厚則不易徹底顯影,同時會降低分辨率。光刻膠的實際厚度與它的粘度有關,并與甩膠機的旋轉速度的平方根成反比。涂膠方法有旋轉涂覆法、刷涂法、浸漬法、噴涂法等。


    ③前烘。

    在一定的溫度下,使光刻膠液中溶劑揮發,增強光刻膠與基片粘附以及膠膜的耐磨性。前烘的溫度和時間由光致抗蝕劑的種類和厚度決定,常采用電熱恒溫箱、熱空氣或紅外熱源。


    前烘溫度和時間要合適,若溫度過高或時間過長會造成顯影時留下底膜或感光靈敏度下降,腐蝕時出現小島;若溫度過低或時間過短,會造成顯影后針孔增加,或產生浮膠、圖形變形等現象。


    ④曝光。

    將已制備好所需芯片圖形的光刻掩膜覆蓋在基片上,用紫外線等透過掩膜對光刻膠進行選擇性照射。受光照射的光刻膠發生化學反應。在實際操作中,曝光時間由光刻膜、膠膜厚度、光源強度以及光源與基片間距決定。曝光的方式有化學曝光、接觸式和接近式復印曝光、光學投影成像曝光。


    ⑤顯影。

    用光膠配套顯影液通過化學方法除去經曝光的光膠(正光膠)或未經曝光的光膠(負光膠),顯影液和顯影時間的選擇對顯影效果的影響很大。選擇顯影液的原則是,對需要去除的那部分膠膜溶解度大、溶解速度快,對需要保留的那部分溶解度小。顯影時間視光致抗蝕劑的種類、膠膜厚度、顯影液種類、顯影溫度和操作方法而異。


    ⑥堅膜。

    將顯影后的基片進行清洗后在一定溫度下烘烤,以徹底除去顯影后殘留于膠膜中的溶劑或水分,使膠膜與基片緊密粘附,防止膠層脫落,并增強膠膜本身的抗蝕能力。堅膜的溫度和時間要合適。


    刻蝕是將光膠層上的平面二維圖形轉移到薄膜上并進而在基片上加工成一定深度微結構的工藝。 


    根據刻蝕劑狀態不同,可將腐蝕工藝分為濕法刻蝕和干法刻蝕兩大類。濕法刻蝕是通過化學刻蝕液和被刻蝕物質間的化學反應將被刻蝕物質剝離下來的刻蝕方法。大多數濕法刻蝕是不容易控制的各向同性腐蝕。


    其特點是選擇比高、均勻性好、對硅片損傷少,幾乎適用于所有的金屬、玻璃、塑料等材料。缺點是圖形保真度不強,橫向腐蝕的同時,往往會出現側向鉆蝕,以致刻蝕圖形的最少線寬受到限制。


    干法刻蝕指利用高能束與表面薄膜反應,形成揮發性物質,或直接轟擊薄膜表面使之被腐蝕的工藝。其最大的特點是能實現各向異性刻蝕,即在縱向的刻蝕速率遠大于橫向刻蝕的速率,從而保證細小圖形轉移后的保真性。干法刻蝕的作用基礎是等離子體。


    用光刻的方法加工微流控芯片時,必須首先制造光刻掩模。掩膜的基本功能是基片受到光束照射時,在圖形區和非圖形區產生不同的光吸收和透過能力。 用計算機制圖系統將掩模圖形轉化為數據文件,再通過專用接口電路控制圖形發生器中的曝光光源、可變光闌、工作臺和鏡頭,在掩模材料上刻出所需的圖形。或用微機通過CAD軟件將設計微通道的結構圖轉化為圖像文件后,用高分辨率的打印機將圖像打印到透明薄膜上。此透明薄膜可作為光刻用的掩模, 基本能滿足微流控芯片對掩模的要求。


    (2)熱壓法

    熱壓法(hot embossing)是一種應用較廣泛的快速復制電泳微通道的芯片制作技術,適用于PMMA與PC等熱塑性聚合物材料。熱壓法的模具可以是直徑在50 μm以下的金屬絲或是刻蝕有凸突的微通道骨片陽膜,如鎳基陽模、單晶硅陽模、玻璃陽模、微機械加工的金屬陽模。 此法可大批量復制,設備簡單,操作簡便,但所用材料有限。


    (3)模塑法

    用光刻和刻蝕的方法先制出陽模(所需通道部分突起),澆注液態的高分子材料,然后將固化后的高分子材料與陽模剝離,得到具有微通道芯片的這種制備微芯片的方法稱為模塑法。模塑法的關鍵在于模具和高分子材料的選擇,理想的材料應相互之間粘附力小,易于脫模。


    微通道的陽膜可由硅材料、玻璃、環氧基SU-8負光膠和PDMS等制造。硅或玻璃陽膜可采用標準刻蝕技術。PDMS模具可通過直接澆注于由硅材料、玻璃等材料制的母模上制得。 


    澆注用的高分子材料應具有低粘度,低固化溫度。在重力作用下,可充滿模子上的微通道和凹槽等處。可用的材料有兩類:固化型聚合物和溶劑揮發型聚合物。 


    雖然模塑法受限于高分子材料,但該法簡便易行,芯片可大批量復制,且不需要昂貴的設備,是一個可以制作廉價分析芯片的方法。


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