組織駐留記憶T細胞（tissue- resident memory T Cell，TRM)）
組織駐留記憶T細胞（tissue- resident memory T (TRM) ）是一個特殊的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）亞群，能夠無限期地駐留在組織中，并能夠對其同源抗原作出快速的免疫反應的TIL。
CD103(整合素αe)是TRM細胞的識別標志，在大多數研究中發現與CD69和/或PD-1的共同表達。腫瘤中TRM細胞的存在與乳腺癌、黑色素瘤患，肺癌，卵巢癌，頭頸部鱗狀細胞癌，宮頸癌，子宮內膜腺癌，結腸癌，膀胱癌，或胰腺癌無病生存（Disease-Free Survival，DFS）和/或總生存率（Overall Survival，OS）的改善有關。
CD8TRM細胞不存在于循環系統中，而是穩定廣泛地存在于人類和小鼠組織中。最初在皮膚和腸道中被鑒定，主要表面marker：CD103和CD69。CD69是T細胞活化的標志，在T細胞受體(TCR)連接1小時內可檢測到，下調S1PR1表達，降低S1PR的作用，降低淋巴細胞從組織流出。
CD103和整合素β7形成E-鈣粘蛋白的異二聚體受體，在上皮腫瘤細胞和非惡性上皮細胞上表達。因此，CD103TRM細胞粘附在上皮組織上，這有助于它們在外周組織中的保留。但是CD103也表達其他CD4+T細胞，循環T細胞可以在細胞因子或TCR刺激后表達CD69。因此，僅僅依靠CD103和/或CD69的表達來鑒定CD8T RM細胞可能不準確。
免疫檢查點如PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3，在多種實體腫瘤中分離出來的TRM細胞高度表達。因此TRM細胞是免疫檢查點抗體藥物的靶細胞群體，并可能有助于恢復抗腫瘤細胞的免疫反應。（點擊參考閱讀：免疫治療核心概念：CD8T細胞耗竭（T Cell Exhaustion）。
與耗竭T細胞（Tex）細胞相似，TRM效應表型的細胞雖然表達高水平的免疫檢查點蛋白；然而，不同之處在于，當重新暴露于適當的抗原時，TRM會恢復很強的免疫功能。與非TRM細胞相比，Tim-3+PD-1+TRM細胞具有克隆擴展，富集，細胞增殖和細胞毒性相關的基因轉錄本。
因而單憑某些免疫檢查點表達而將一種狀態描述為“衰竭”可能過于簡單，不能準確的反應細胞的實際狀態。
從黑色素瘤患者中分離出的CD103 CD39TILs具有腫瘤抗原特異性，能夠殺死自體腫瘤細胞并分泌IFNγ。這些細胞的較高頻率也與頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者更好的OS有關，TRM細胞表達CD49A，這也表達于從非小細胞肺癌患者組織樣本中獲得的TRM細胞上。
在另一項研究中，從非小細胞肺癌或結直腸癌患者的腫瘤材料中分離出的腫瘤特異性T細胞，被發現為CD39+，而CD8+CD39-則識別出與癌癥無關的表位，并被稱為“旁觀者”T細胞。
T細胞如何分化為TRM細胞，可能會告知這些細胞可以用來治療的方法。效應CD8T細胞具有不同水平的KLRG1和IL-7Rα，其中一部分細胞能夠下調KLRG1并分化為記憶T細胞。
與KLRG1引起的記憶CD8T細胞相比，下調KLRG1的效應CD8T細胞具有更高?細胞毒性潛能。
TRM細胞可由TGF-β、IL-15、TNF和IL-33等細胞因子調節，而TGF-β細胞可誘導CD103在CD8T細胞上的表達。在轉移性黑色素瘤患者中觀察到的局部IL-15表達與CD103TRM細胞數增加呈正相關，因此作者認為IL-15影響CD103TRM細胞的保留，盡管這種細胞因子的確切作用尚不清楚。
在乳腺腫瘤標本中已經報道了高水平的TGF-β和TNF，雖然這些細胞因子可能有利于TRM細胞的調節和維持，但沒有數據表明這些是TRM細胞在這些細胞因子下分化的關鍵線索，可能是位置依賴性的。
研究人員已經探索和操縱免疫細胞代謝，試圖改善免疫治療方法，以治療癌癥患者。雖然TRM細胞代謝的臨床意義仍有待直接闡明，但已知CD8
TILs能適應腫瘤微環境(TME)中低水平的氧和葡萄糖的代謝。病毒感染產生的皮膚TRM細胞利用外源性游離脂肪酸而不是葡萄糖來維持其壽命和免疫功能
。因此，從脂肪酸氧化獲得能量的能力可以為TRM細胞提供在敵對TME中的代謝優勢，而TME通常具有較低的葡萄糖水平。
有必要進一步的研究，以確定TRM細胞在乳腺癌中的代謝特性，并了解代謝是否操縱以增強TRM功能，從而有可能揭示新的治療方法。
TRM抗腫瘤免疫及臨床應用
TRM細胞抗腫瘤免疫簡述
在主要組織相容性復合物I(MHCI)分子的背景下，T細胞由專業抗原呈遞樹突狀細胞(DCS)在引流淋巴結中致敏。
前體記憶T細胞在促炎細胞因子(如I型干擾素)的影響下，進入腫瘤部位并進一步成熟。一群記憶前體細胞將進一步分化為CD103 CD69組織駐留記憶T(TRM)細胞。
與位于腫瘤微環境中的其他T細胞不同，TRM細胞保留在腫瘤組織中，不再循環。CD103與上皮細胞E-鈣粘蛋白結合有助于駐留。
活化的TRM細胞具有識別腫瘤細胞表面表達的腫瘤相關抗原（TAAs）、分泌促炎細胞因子和釋放能夠殺死靶腫瘤細胞的細胞毒性顆粒。
TRM細胞表達高水平的免疫檢查點蛋白，如PD-1、CTLA-4、Tim-3和LAG-3，這表明這些細胞也可能對免疫檢查點的抑制作出反應。
潛在的臨床應用
CD8TRM細胞可以作為免疫檢查點抑制反應的生物標志物。CD8TRM細胞上幾種免疫檢查點蛋白的高表達，提高了它們作為免疫檢查點抑制劑的靶細胞群體的可能性。
在KEYNOTE-086試驗中獲得的樣本分析，該試驗評估了pembrolizumab治療轉移性TNBC患者的療效，表明用CD8TRM細胞特征性富集，是對治療反應預測的有效標志物。一些基因panel可以用于預測腫瘤對于免疫檢查點抑制劑的響應。
乳腺癌患者，特別是晚期乳腺癌患者，通常對PD-1/PD-L1抗體沒有反應。然后，atezolizumab(商品名 Tecentriq )針對TNBC的三期臨床研究（IMpassion130研究），獲得陽性結果，導致FDA于2019年3月加速批準抗PD-L1抗體atezolizumab(聯合Nabpaclitaxel)治療晚期TNBC，這是第一次獲批乳腺癌適應癥。
接受atezolizumab聯合Nabpaclitaxel的患者比接受安慰劑加Nabpaclitaxel的患者具有更長的數值中位OS持續時間(中位OS21.0個月與18.7個月；HR0.86，95%Ci0.72-1.02；p=0.078)。然而，atezolizumab益處在很大程度上僅限于這個隊列的少數患者（40%），患者≥了1%的PD-L1陽性TILs(使用VentanaSP142分析評估)。
其他免疫治療策略，如過繼細胞治療(ACT)，正在進行很多項實體瘤的研究。假設T細胞激活后，誘導分化為TRM表型可能提供某些優勢，使T細胞定位，保留和長期持續。然而，在這種方法成為現實之前，需要更好地理解產生和維持活化的TRM細胞所需的組織特異性因素的特征和作用。
CD39的表達可能有助于鑒定腫瘤特異性CD8TRM細胞。此外，黑色素瘤臨床前研究的數據表明，靶向CD39聯合免疫檢查點抑制劑是增強抗腫瘤免疫的有效治療策略。CD39在來自乳腺癌患者腫瘤材料的TRM細胞上表達；因此，類似的治療組合可能在這方面有益處。
喵評：TRM確實獨特，帶有免疫檢查點，但又不同于耗竭T細胞（Tex），遇到抗原又立刻活過來了。對于腫瘤免疫治療，無論作為預測標志物，還是靶細胞，都有點意思......
參考文獻
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