（四）維甲酸對腫瘤的誘導分化作用
維甲酸（retinoic
acids，RA）又稱視黃酸或維生素A酸，是維生素A的衍生物。它由環己烯環、側鏈和極性基團三部分組成，由于極性基團及側鏈部分不同，維甲酸包括多種同分異構體，其中最重要的是13-順式維甲酸（13-cis-RA）、全反式維甲酸（ATRA）和9-順式維甲酸（9-cis-BA）。機體內一定濃度的維甲酸可調節細胞的增殖、分化、成熟，是機體正常生長發育和各種生理活動必不可少的重要因子。RA對多種腫瘤細胞有誘導分化作用，尤其是對急性白血病具有較高的療效。
維甲酸由胃腸道吸收后經氧化形成ATRA，通過擴散進入細胞與胞內維甲酸結合蛋白（cellular retinoic acid binding
protein，CRABP）結合后有2種去路：一是被位于光面內質網上的細胞色素P450酶系氧化破壞；二是通過異構酶的作用，轉化為11-cRA，
13-cRA及9-RA。ATRA及順式維甲酸進入細胞核內，與核維甲酸受體結合。維甲酸受體屬于核受體超家族，包括RAR和RXR兩類，均由α、β、γ
三個亞型構成，每個亞型均有一個以上的異構體。這些受體形成RAR-RxR異源二聚體或RxR-RxR同源二聚體。維甲酸活化的受體與維甲酸響應元件（retinoic
acid response element，RARE）結合，以時間、劑量依賴的方式調節靶基因的表達，從而調節細胞的正常分化。
RA對多種腫瘤細胞有誘導分化作用，對急性早幼粒細胞白血病的作用尤為突出。APL是造血細胞分化阻滯在早幼粒階段的異質性腫瘤。其中t（15；17）易位后導致PML（promyelocytic
leukemia）與RARα基因融合，90％以上的APL患者具有PML/RARα融合基因；其余為t（5；17）、t（11；17）等易位形式。
PML/RARα融合基因是導致APL的功能基因，PML/RARα融合蛋白結合DNA并與核共同抑制因子及組蛋白去乙酰化酶（HDAC）形成復合體，
HDAC促使組蛋白去乙酰化，組蛋白與DNA牢固結合，抑制目標基因的轉錄。ATRA與融合蛋白分子的維甲酸受體部分結合，釋放核共同抑制因子復合物，促使組蛋白乙酰化，進而組蛋白與DNA解離，開放目標基因的轉錄，細胞分化成熟。ATRA還通過激活Caspase，降解PML/RARα融合蛋白，解除轉錄抑制作用，細胞得以進一步分化成熟。最近研究表明，PML/RARα融合蛋白與目標基因結合后，還能募集DNA甲基化酶，導致目標基因沉默，維甲酸部分地解除甲基化，誘導低水平的目標基因表達。
RA對幾種實體瘤也呈現出明顯的誘導分化作用。如Rutka等（1988）證實ATRA和13-cis-RA對人膠質瘤細胞系U 343
MC-A具有誘導分化效應。經其處理后U343MC-A細胞增殖減慢，并出現了特異的形態學改變和GFAP含量的增高。Steck等（1990）證明RA
對多種膠質瘤細胞系具有不同程度的生長抑制作用，RA處理后膠質瘤細胞的表皮生長因子受體的活性降低。
維甲類進行誘導分化治療時有一些共同的副作用，但多數反應較輕，偶爾也發生過嚴重的甚至致命的反應。特別是對APL患者，ATRA和9-cis-RA最常見的副作用是注射后數小時發生頭痛，粘膜炎也是最常見的不良反應之一。此外，RA還存在耐藥性問題。
（五）其他誘導劑
l．二甲亞砜（DMSO）
為無色液體，是較早發現的一種分化誘導劑。20世紀70年代初，首次在體外觀察到DMSO可誘導小鼠紅白血病細胞（MEL）分化為正常網織紅細胞，增殖停止，并合成血紅蛋白。此后，其它實驗室相繼證明，DMSO對多種癌細胞系有誘導分化作用，如鼠神經母細胞瘤、鼠胚胎癌細胞系、大鼠乳腺癌細胞、人HL-
60細胞系、人類食管癌上皮細胞株、人結腸癌細胞、人直腸癌細胞及黑色素瘤。
2．六亞甲基二乙酰胺（HMBA）
于1976年人工合成，對小鼠紅白血病細胞、神經母細胞瘤、黑色素瘤、SHG-44細胞具有誘導分化作用。Marks等（1994）認為HMBA誘導MEL細胞分化是一個細胞周期依賴的過程，主要是通過降低Cyclin A和CDK4以及增加低磷酸化的Rb蛋白而實現。
3．8-氯環腺苷酸（8-Chloro-cyclic-adenosine monophosphate，8-Cl-cAMP）
8-Cl-cAMP是近年發展起來的一種很有價值的分化誘導劑，對惡性腫瘤具有廣譜抑制作用（如：白血病、乳腺癌、直腸癌、肺癌、胃癌、纖維肉瘤、神經膠質瘤等）。8-Cl-cAMP通過蛋白激酶A（PKA）發揮促進分化的作用。根據調節亞基（RⅠ、RⅡ）不同，PKA又分Ⅰ、Ⅱ兩型，RⅠ能刺激細胞增殖和去分化，RⅡ可使細胞停止增殖并促進分化。惡性腫瘤細胞中Ⅰ型蛋白激酶升高，Ⅱ型蛋白激酶降低，Ⅰ型和Ⅱ型的比值明顯升高，因此選擇性調節兩種蛋白激酶以恢復cAMP受體蛋白的生理平衡，是應用cAMP類似物治療腫瘤的一個新的理論依據。8-Cl-cAMP及其類似物能選擇性地與Ⅱ型蛋白激酶特異性結合，從而提高Ⅱ型蛋白激酶的表達，減少Ⅰ型蛋白激酶的表達，以抑制細胞增殖和促進分化。
4．干擾素
INFα與β可使U937細胞形態趨向成熟、黏附能力改變，NBT還原率增加，對單純B47和B41的反應從10％上升到47％。rINFγ可使U937細胞分化成熟，增殖受抑，NBT還原率及吞噬發光率明顯增高。
5．維生素D
在骨髓細胞、乳腺和結腸上皮細胞等發現有維生素D3受體，維生素D3可降低白血病、乳腺癌、結腸癌和前列腺癌細胞系的生長，促進細胞凋亡。維生素D3還能降低某些腫瘤的發病率。1，25-二羥基維生素D3是維生素D3的活性形式。已有報道，1，25-二羥基維生素D3能誘導白血病細胞株細胞向單核細胞分化，對人類急慢性髓系白血病細胞也有分化作用。
