一、病例資料
患者，女，３６歲。以“婚后７年未避孕未孕”來我 院就診。１２歲月經初潮，曾出現閉經４～５年，當地間 斷給予人工周期治療。近年月經周期２４～３５ｄ，經期 ３～５ｄ，經 量 少，無 痛 經。２０１２年 結 婚，婚 后 夫 妻 同 居，性生活正常。２０１７年于外院監測排卵１周期，發 現卵泡可自然發育成熟且多卵泡發育，但未排卵均形 成黃素囊腫。２０１８年因排卵障礙來我院生殖中心要 求行ＩＶＦ助孕。查體：身高１６３ｃｍ，體重５２ｋｇ，智力 發育正常，全身查體以及婦科檢查未見異常，無痤瘡、 多毛以及骨骼畸形等，否認闌尾炎、盆腔炎、結核病 史，否認其他手術史等。我院陰道 Ｂ超提示雙側卵 巢基礎竇卵泡數共４個，且雙側卵巢可見多發黃素 囊腫。月經第２天性激素結果：ＦＳＨ９．１５Ｕ／Ｌ，ＬＨ １０．２６Ｕ／Ｌ，Ｅ２２３０．１１ｐｍｏｌ／Ｌ，Ｐ１３１．４９ｎｍｏｌ／Ｌ， Ｔ０．６６ｎｍｏｌ／Ｌ，ＰＲＬ２７８．５７ｎｍｏｌ／Ｌ。因孕酮高，于 專科醫院內分泌科就診，檢查結果見表１。基因檢測 結果顯示：細胞色素 Ｐ４５０氧化還原酶（ＰＯＲ）基因發 現復合雜合突變：ｐ．Ｙ６０７Ｃ／ｐ．Ｒ２２３Ｘ。最終診斷為細 胞色素 Ｐ４５０ 氧 化 還 原 酶 缺 陷 癥（ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＰＯＲＤ）［１］。給 予 地 塞 米 松 口服１／３片，每日１次，１月后復查基礎孕酮值正常。
２０１８年７月開始接受常規ＩＶＦ－ＥＴ 助孕治療。 第１周期拮抗劑方案促排，獲卵４枚，配成２枚可移 植卵裂期胚 胎（３／７，３／７），冷 凍 保 存。２０１８年９月 第２周期，拮抗劑方案促排，獲卵７枚，正 常 受 精７ 枚，培養成囊胚６枚（４ＢＢ，４ＢＢ，４ＢＣ，４ＢＣ，４ＢＣ， ３ＣＣ），再次冷凍保存。２０１８年１２月行人工周期準 備內膜，凍融周期移植１枚囊胚（４ＢＢ）后妊娠，治療 期間地塞米松一直服用。孕３月后復查激素提示： Ｐ９０．５０ｎｍｏｌ／Ｌ，睪酮＜０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ，血清皮質醇１２．１４ｎｍｏｌ／Ｌ，２４ｈ尿游離皮質醇１４．２５ｎｍｏｌ／２４ｈ， 促腎上 腺 皮 質 激 素 ０．３９ｐｍｏｌ／Ｌ。遂 停 用 地 塞 米 松。于２０１９年９月足月順產１女嬰，體重２６６０ｇ， Ａｐｇａｒ評分９－９－１０。目前隨訪新生兒體檢未發現異常。
二、討論
細胞色素 Ｐ４５０氧 化 還 原 酶 缺 陷 癥（ＰＯＲＤ）為 常染色體隱性遺傳病，是先天性腎上腺皮質增生癥 （Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＣＡＨ）的一種罕 見類型，目前共有１３０余名病例被報道。本病例患者 突變位點Ｒ２２３Ｘ和 Ｙ６０７Ｃ，由孫首悅團隊首次報道［１］。 ＰＯＲ為 Ｐ４５０酶的唯一電子供體，同時 為 某 些 蛋白質和小分子提供電子，這些蛋白質和小分子參 與生物合成、膽固醇代謝、性激素代謝、藥物和毒素 代謝等多種生物活動［２］。２００４年首次發現 ＰＯＲ 基 因突變 會 導 致 Ｐ４５０ 酶 （２１－羥 化 酶、１７α 羥 化 酶 及 １７，２０裂解酶等）的活性降低，從而引起 ＣＡＨ，目前 報道的約１１０余種 ＰＯＲ基因突變中７５種以上為致 病性突變，不同的突變類型會引起不同程度的 ＰＯＲ 酶損失［３－４］。因此，ＰＯＲＤ臨床表現形式多樣，從無明 顯臨床表現或僅月經紊亂到嚴重的兩性畸形和骨骼 畸形，甚至危及胎兒生命。由于ＰＯＲＤ的表型異質性 與基因突變類型沒有直接相關性，臨床上容易出現漏 診或者延遲診斷等情況［５］。本例患者查體未見特殊， 但曾間斷出現閉經，且近年來月經不規律，Ｂ超提示 雙側卵巢囊腫，抽血化驗主要提示高孕酮，低雄激素。 既往文獻提示當卵泡期１７羥孕酮大于６．０４ｎｍｏｌ／Ｌ 則患者可能患有非典型腎上腺皮質增生［６］，本例患者 １７羥孕酮為８．８８ｎｍｏｌ／Ｌ，腎上腺 ＣＴ則提示左側腎 上腺內肢稍增粗，但并未確診ＣＡＨ。 ＰＯＲＤ患者皮質醇生成減少以及雄激素減低可 能是導致患者雙側卵巢多發囊腫的原因［７］。雖然本 例患者皮質醇節律正常，但仍有卵巢反復的囊腫形 成。內分泌科給予口服地塞米松，增加對下丘腦及垂 體的負反饋，減輕對促腎上腺皮質激素釋放激素及促 腎上腺皮質激素的刺激，從而降低孕酮的累積［８］。另 外，此疾病為常染色體隱性遺傳病，需要夫妻雙方同 時檢測，同時行遺傳咨詢，來判斷子代患病機率。但 考慮本病例患者突變位點 Ｒ２２３Ｘ和 Ｙ６０７Ｃ為國內首 次報道［１］，發病率極低，患者夫婦反復了解常染色體 隱性遺傳病遺傳特點，男方拒絕做進一步的基因檢 測，要求直接ＩＶＦ助孕，與患者夫妻充分溝通后行常 規ＩＶＦ助孕。第１周期促排前給予 ＨＣＧ促排卵，但 由于該周期當日有卵巢囊腫，最終結果不佳。第２周 期給予黃 體 酮 人 工 周 期１周 期 預 處 理 后，月 經 第２ 天，陰道Ｂ超未見卵巢囊腫，遂開始拮抗劑方案促排 卵，獲卵數較前次增多，胚胎也增多，最終選擇高質量 囊胚移植后成功妊娠并活產。既往也有輕度 ＰＯＲＤ 患者接受ＩＶＦ助孕活產的報道，該報道中患者基礎孕 酮值正常，在超促排過程中發生孕酮值升高的情況， 最后通過人工周期準備內膜后成功妊娠［９］。本文患 者基礎孕酮升高，且雙側卵巢反復出現黃素囊腫，口 服地塞米松降低孕激素水平，促排卵前給予恰當預處 理改善囊腫情況，成為成功妊娠的關鍵因素。
綜上 所 述，本 例 ＰＯＲＤ 患者助孕過程提示我 們，高孕酮可能影響卵母細胞的發育以及排卵過程， 導致雙側卵巢囊腫形成，但并不影響卵母細胞的質 量。因此給予地塞米松糾正孕酮后，通過ＩＶＦ助孕 可以獲得活產。對于該類患者，在臨床遺傳咨詢過 程中，應提醒或建議患者妊娠中期及時行產前診斷。
參考文獻略。