潰瘍性結腸炎的病因尚未完全明確，目前認為，本病的發生是由免疫因素、遺傳因素、環境因素和感染因素共同作用的結果。
1.遺傳
據國外文獻統計，潰瘍性結腸炎患者的直系親屬中，15%～30%的人發病。此外雙胞胎的研究表明，單合子比雙合子更容易發病，提示本病的發生可能與遺傳因素有關。
2.自身免疫反應
多數學者認為本病屬于自身免疫性疾病。因為本病并發自身免疫病者較多，腎上腺皮質激素能使病情緩解，在部分患者的血清中可查到抗結腸上皮細胞抗體。某些患者感染腸道菌后，可與結腸上皮細胞抗原起免疫反應，因此懷疑結腸炎的發生可能與細胞免疫異常有關。
3.環境因素
潰瘍性結腸炎在發達的國家和地區發病率更高，可能與生活習慣和生活方式有關，吸煙、闌尾切除、服用避孕藥等都可增加潰瘍性結腸炎發病的危險性。
4.感染因素
盡管到目前為止還沒有分離出一種與潰瘍性結腸炎發病密切相關的感染因子，也不能確定其與細菌、病毒感染的直接關系，但本病發病前多數有腸道感染史，因此認為腸道感染可能是一種誘發因素。
5.其他
有人認為精神因素在發病中起一定作用，患者多有某些性格特征，對于生活中重大事件的心理承受能力和適應性差，屬心身疾病一類。部分患者表現為對某類食物過敏，如牛奶等。當進食該類食物后常可引起復發，禁食此類食物后病情可好轉或消失。也有學者認為腸道內致病菌與正常菌群的比例失調是潰瘍性結腸炎發病的觸發點。