綜述：全基因組時代基因連鎖分析的原則、方法和應用

　　許多年來，連鎖分析（linkage analysis）都是對孟德爾疾病和具有家族聚集傾向的復雜性狀進行遺傳作圖（genetic mapping）的主要工具。而近幾年來，隨著研究焦點向常見變異（common variants）的轉移，全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS）被廣泛采用，很大程度上代替了連鎖分析。然而，隨著全基因組測序（whole-genome

　　sequencing，WGS）被越來越多地使用，連鎖分析再次成為鑒定疾病致病基因的重要且強有力的工具。連鎖分析常與WGS中的過濾方法聯用，在發現GWAS不擅長的罕見變異（rare

　　variants）中起到重要作用。新的觀點認為罕見變異可能在復雜疾病的病因學中占據相當大的比例。盡管一些書籍和綜述文章對連鎖分析進行過深入闡述，但目前還沒有關于連鎖分析與WGS相結合的論述。

　　中國科學院心理健康重點實驗室客座教授Jürg OTT和該實驗室研究員王晶，與貝勒醫學院教授Suzanne M. Leal合作，綜述了連鎖分析的原則和方法，并提供了連鎖分析及其在全基因組測序數據中應用的實踐指南。

　　目前，由于高額的測序費用，絕大多數研究僅對少部分家族成員進行測序，即全基因組測序以基于家系的研究為主（family-based WGS studies）。這些研究對測序數據的分析以過濾方法（filtering approaches）為主，即設定一系列排除標準，對測序獲得的變異位點進行排除，剩下的變異再進一步分析其與疾病或表型的相關性。過濾方法可以獲得可能與疾病相關的易感位點，但遺傳位點與疾病之間的相關性沒有統計學證據的支持。連鎖分析很好地彌補了這一缺陷。基于WGS的連鎖分析方法可以為遺傳變異或基因在疾病病因學中作用提供統計學證據，同時連鎖分析既可以直接用于WGS數據的分析，也可以對過濾后的數據進行分析，從而評估哪些變異需要在更大樣本中驗證。此外，連鎖分析還顧及了擬表型、低外顯率等孟德爾疾病的常見特征，并能夠在DNA樣本質量評估、家系關系正確性驗證、雜合子檢測、測序樣本選擇、精簡后續驗證位點等環節中起作用，大大提高全基因組測序數據分析的準確性和效率。

　　Jürg OTT和王晶、Suzanne M. Leal合作署名的綜述文章在簡要說明全基因組連鎖分析（genome-wide linkage analysis）的優勢以及連鎖分析與關聯分析（association analysis）的比較之后，著重討論了連鎖分析使用的不同算法，以及它們在計算機程序中的實現，并特別強調了這些算法在測序數據中的應用。此外，該文還提供了基于WGS數據進行連鎖分析的詳細步驟和方法，為讀者提供了一個詳盡的應用實踐指南。

　　該研究首次闡釋了連鎖分析方法在全基因組測序數據中的應用，并提供了一套實踐指南。隨著測序技術的發展和測序成本的降低，連鎖分析必將在WGS數據分析中被廣泛使用并發揮積極作用。

　　該研究發表于5月11日Nature Reviews Genetics 期刊。

　　論文鏈接：Ott, J., Wang, J. & Leal, S. M. Genetic linkage analysis in the age of whole-genome sequencing. Nat Rev Genet 16, 275-284 (2015).