綜述：脂代謝紊亂在非酒精性脂肪肝發病中的作用

　　隨著肥胖、 2型糖尿病、代謝綜合征等疾病發病率的增加, 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球患病率也逐年遞增. 其發病機制較為復雜, 通常伴隨著胰島素抵抗、脂代謝紊亂、脂毒性凋亡、炎癥反應失調等現象. 來自上海交通大學的研究人員在最新綜述中著重對脂代謝紊亂在 NAFLD 中的作用及其機制進行了介紹, 同時對細胞脂毒性、胰島素抵抗及腸道菌群紊亂在其中的作用也進行簡要描述, 旨在為 NAFLD 的預防和治療提供新思路。

　　非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)以肝細胞的脂肪變性和脂肪貯積為病理特征，并排除飲酒、藥物、遺傳疾病等因素。目前認為，NAFLD 主要有三個階段，即單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝纖維化階段.有些患者還會進展為肝硬化甚至肝細胞癌。臨床上，NAFLD 患者經常伴有肥胖、糖尿病或代謝綜合癥。

　　以往，Day 等曾提出“二次打擊學說”，認為代謝紊亂導致的肝細胞內 TG 沉積是 NAFLD 發展的第一重打擊，隨后毒性脂代謝產物累積和活性氧化物質(reactive oxygen species，ROS)產生過度，引起細胞凋亡及炎癥反應異常活化，成為第二重打擊，最終進展為 NASH。近年，隨著“多次打擊學說”被提出，開始強調內質網應激、腸源性內毒素、脂肪因子失衡、肝星形細胞激活等在 NAFLD 發生發展中的重要作用。

　　在這篇文章中，研究人員從多個方面介紹了脂代謝紊亂在 NAFLD 中的作用及其機制，以及細胞脂毒性、胰島素抵抗及腸道菌群紊亂在其中的作用。

　　比如腸道菌群紊亂在 NAFLD 的發生發展及其脂代謝紊亂過程中的作用越來越受到重視。肝臟中 70%的血供是經門靜脈從小腸獲得的，肝臟中的肝細胞，膽管上皮細胞和 Kupffer 細胞都表達天然免疫受體，會對腸道菌群來源的產物，如肽聚糖，內毒素等做出反應。了解腸道菌群紊亂，腸道屏障完整性和肝臟對腸道來源的因子的反應性對于提出新的肝臟疾病治療方法具有重要意義。

　　目前認為微生物菌群在 NAFLD 的發生發展上發揮著多重作用，包括改變微生物菌群結構，提高內毒素水平，增加腸道屏障通透性，改變膽堿代謝方式等。腸道菌群基因組測序結果提示 NAFLD 病人體內腸道菌群數量與種類與正常個體存在差異，其中菌種 Bacteroidetes 和 Ruminococcaceae 的菌群數量明顯低于健康個體，而另一菌種 Proteobacteria 在NASH 病人中菌群數量明顯增加。

　　最新的研究表明，如果在無菌小鼠體內移植高脂飼料喂養后罹患高血糖小鼠的腸道菌群，移植小鼠肝臟會呈現脂肪變，胰島素抵抗等現象，這一研究結果直接表明了腸道菌群特征是可以傳送的，會直接影響 NAFLD 的發生發展過程。不僅如此，多個小鼠模型證明菌群還會影響血清中內毒素的水平，內毒素是革蘭氏陰性菌的主要成分之一，會通過活化肝臟 Kupffer 細胞來促進炎癥，進一步影響 NAFLD 的發病過程。

　　作者認為NAFLD 發生發展是多種因素共同作用的結果，肝臟脂肪堆積是其核心表型，該病常伴隨胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、細胞脂毒性損傷、炎癥反應異常等現象，此外，腸道菌群紊亂，內毒素水平升高，腸道屏障通透性改變等可以調控這一疾病的發生發展。

　　這些表型往往相互聯系、相互影響，深入了解各個環節的分子基礎對于發展新型 NAFLD 診斷、分型、預防以及靶向治療策略和方法有重要意義。