急性冠狀動脈綜合征( acute cornary syndrome，ACS) 是臨床常見的心臟血管急癥，也是造成急性死亡的重要原因。包括不穩定型心絞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死和心源性猝死，是由于急性心肌缺血導致的胸部不適和其他癥狀的一大類病癥。
心肌缺血是ACS最常見的發病機制，臨床工作中，有相當一部分癥狀隱匿的患者實際是心肌缺血患者，這些患者的病死率比住院患者高1倍。因此，一種靈敏的心肌缺血標志物則成為能在ACS早期可逆階段檢出，從而使急性缺血患者能夠及時、正確地診斷和治療的關鍵。近年來，廣泛用于臨床的心肌損傷標志物如心肌肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶均在發病后4～6 h才開始升高，且可逆性缺血情況下肌鈣蛋白多為陰性。
傳統檢查方法都不能作為診斷心肌缺血的“金標準”，心肌缺血時盡管可出現ST段和T波改變、局限性室壁運動異常或心肌灌注缺損，但急性胸痛患者常常缺乏以上客觀檢查征象。
Morrow等指出，反映心肌缺血的理想標志物應具備以下特點：
① 最重要的是敏感度和特異性高；
② 心肌缺血后迅速增高；
③ 循環中穩定性好；
④ 24 h內血中濃度恢復基礎水平；
⑤ 容易檢測，可很快得到結果；
⑥ 具有較好的分析特性(CV值低) 。
缺血修飾白蛋白( ischemia modified albumin，IMA)是近來研究較多的檢測項目，具備理想標志物的特征。目前，我國關于IMA的報道還較少，現就其研究進展和臨床應用簡要概述如下。
1．IMA的發現及研究進程
近年來，IMA 的研究進展非常迅速。IMA 或稱為鈷結合蛋白，早在1990年，1名急診醫師發現，心肌缺血發作時人血清白蛋白( human serum alubumin，HSA)的化學性質可能會發生改變，并發現HSA和過渡金屬元素如Co、Cu 和Ni有很強的結合能力；1992年，臨床研究顯示，急性心肌梗死和不穩定型心絞痛患者血清IMA水平升高；1994年，有關IMA與急性心肌梗死和不穩定型心絞痛關系第一ZL被申請；1997 年，Ischnologies Technologies公司投入資金對IMA 標志物進行商業開發；1999年，利用生化分析儀進行了白蛋白鈷結合試驗；2000年，美國多中心臨床試驗顯示，在診斷ACS時IMA比肌鈣蛋白I敏感，BarOr等首先報道可用此來檢查心肌缺血；2001 年，鈷結合蛋白試驗通過ISO9001、ISO13485、EN46001認可，并首先在歐洲銷售；2003年2 月，美國美國食品與藥物管理局批準可上市銷售。
2．IMA的概念
HSA氨基酸末端序列為人類所特有，是過渡金屬如Co、Cu和Ni主要的結合位點，組織缺血時釋放的產物使血液循環中部分HSA氨基末端結合位點改變，與金屬離子結合能力下降，發生改變的HSA就稱為IMA。
3．IMA的形成機制
目前，對IMA形成機制尚未確切了解。其形成可能與氨基末端N2天冬氨酸2丙氨酸2組氨酸2賴氨酸片段變化有關，氨基末端變化可能與自由基的產生、氧張力下降、酸血癥、以及細胞改變，如鈉2鈣泵功能混亂和游離銅離子(Cu2+ )增多有關。推測其可能機制為：由于各種原因引起缺血時，局部血液灌注和供氧減少，組織細胞進行無氧代謝，代謝產物(如乳酸)堆積，局部微環境pH值下降，致使Cu2+從循環蛋白的金屬結合位點釋放，在還原劑(如維生素C)存在時，Cu2+ 被轉化為CuO，后者可與氧反應生成超氧自由基在超氧化物歧化酶的作用下將其歧化為過氧化氫(H2O2)和氧。H2O2 可通過Fenton反應形成羥自由基OH- 。后者具有高度活性，導致蛋白、核酸損傷和脂質過氧化。HSA易受OH- 損害，使N末端序列的2～4個氨基酸發生改變，形成IMA。有報道，缺血情況下，氨基末端被乙酰化或缺失1～2個氨基酸轉變為IMA。在這一過程中，游離Cu2+具有很高的毒性作用。游離釋放后，血清白蛋白的N端序例與其結合，迅速將其清除，當在白蛋白作用下被修飾后，結合Cu2+的能力減弱，Cu2+ 從結合位點釋放，再次進入OH 形成過程或與正常的白蛋白結合，這就形成一個鏈式反應，最終使IMA在缺血后數分鐘后迅速升高。
4．IMA臨床研究
Sinha等對208例疑似ACS患者進行臨床研究以評價IMA檢測的意義并比較了IMA、心電圖和肌鈣蛋白T對ACS的早期診斷效能。所有入選患者均在出現急性胸痛后3 h內到達醫院，入院后2 h記錄心電圖，采血測定IMA和肌鈣蛋白T。IMA 中位數值ACS ( 95. 4 U /mL，n = 131 ) 與非缺血性胸痛(86. 2 U /mL，n = 77)比較不穩定型心絞痛(97. 3 U /mL，n = 85)與非缺血性胸痛和急性心肌梗死( 93. 2U /mL，n = 46)比較均顯著升高。再次證實IMA確可用于ACS早期診斷，且可區分急性心肌梗死與不穩定型心絞痛，尤其對于不穩定型心絞痛IMA具有明顯優勢，敏感度達91%。IMA單獨用于診斷ACS的敏感度是82% ，心電圖與肌鈣蛋白T聯合敏感度僅為65% ，三者聯合敏感度達95 % ，心電圖與肌鈣蛋白T聯合診斷ACS時受試者工作特征曲線下面積為0. 74，心電圖、肌鈣蛋白T聯合IMA后受試者工作特征曲線下面積提高至0. 83。可見，ACS發病早期IMA確實提高傳統檢查方法診斷效能。
此外，Sinha等還對19例[平均年齡(62. 8 ±11. 9)歲]施行皮冠狀動脈干預患者和11例[平均年齡(64 ±11. 6)歲]施行診斷性血管造影患者IMA和82異前列腺素F22A血漿水平進行比較。施行皮冠狀動脈干預患者，在施行皮冠狀動脈干預前和氣束充氣后從引導管采取IMA和82異前列腺素F22A血標本，及在施行皮冠狀動脈干預后30min從股鞘采取血標本。應用白蛋白鈷結合鈷結合蛋白試驗測定IMA和應用酶免疫分析檢查血漿82異前列腺素F22A在施行皮冠狀動脈干預時，全部19例患者有胸痛，18例有一過性缺血性ST段改變。施行皮冠狀動脈干預時，19例患者中有18例的IMA從基線升高。施行皮冠狀動脈干預后的IMA水平中位數值高于基線。在30 min時，上述水平仍保持上升，在12 h回復至基線。19例患者中有9例的水平在施行皮冠狀動脈干預后升高。但是82異前列腺素F22A水平中位數不在施行皮冠狀動脈干預后有明顯差別(分別為P = 0. 6和P = 0. 1) 。此項研究結果表明，在施行皮冠狀動脈干預時發生胸痛和ST段改變的患者中，IMA是一個比82異前列腺素F22A與缺血更為一致的標志。
從研究結果也不難發現，IMA的特異性不及心電圖或肌鈣蛋白考慮與以下情況有關：
① 白蛋白隨血液循環于體內各組織器官，故在非心源性缺血的情況下亦可出現IMA升高，如腦缺血(卒中) 、腎臟終末疾病時、IMA肝硬化、某些嚴重傳染病以及某些進行性腫瘤患者血中升高，但變化幅度方面的數據很有限。由于這些情況也與嚴重病變和致死性相關，IMA作為氧化應激的標志物可用來檢出任何缺血，從而為收治患者進行詳細檢查提供證據。
② IMA假陽性還見于遺傳缺陷致白蛋白N端氨基酸缺失的情況，一般人群中該缺失的發生率還不清楚，這也使IMA陽性的結果解釋更加復雜。
此外一些研究者還研究各種治療、干頂措施對IMA的影響。氣管血管成形術、射頻導管消融術、施行皮冠狀動脈干預，IMA 對一過性缺血反應迅速，并在數小時內恢復正常。對于臨床醫師而言，一個低危險度的患者，如果IMA 低于判斷值，可以除外ACS診斷。但如果是一個高危險度患者，目前還暫時不宜將IMA 正常患者就處理為可以早期出院，也不要將IMA 高于判斷值診斷為ACS，應該嚴格根據本醫療單位確立的診斷胸痛或不適的方案或程序處理患者。
從上面可以看出IMA是一類檢驗陰性結果的價值高于陽性結果，IMA陰性結果常可考慮除外ACS的診斷。
5 結 語
由于漏診冠狀動脈病變可能造成嚴重后果，IMA受到了臨床醫師的歡迎。ACS結合試驗結果回報僅需要30 min，對比激發試驗結果或多天的入院觀察具有極大的優勢。但是陽性預測值較低，故對鈷結合蛋白試驗陽性的結果解釋應結合心肌壞死生化標志物、心電圖、病史和癥狀等信息進行綜合評價，另外，從研究結果可發現，IMA的特異性不及心電圖或肌鈣蛋白。IMA是美國食品與藥物管理局批準的第一個心肌缺血生化標志物，與心電圖和肌鈣蛋白聯合應用，有希望成為對可疑ACS者區分處理方案的依據。但目前我國在該領域的研究尚處于起步階段，對IMA檢驗方法的評價及改進、中國人群參考值范圍的確立，以及在心臟損傷中應用的評價都是擺在廣大檢驗工作者及臨床醫師目前的問題。