羅氏反義RNA療法tominersenI期試驗暫停，III期不受影響！

　　羅氏（Roche）近日暫停了tominersen（RG6042，前稱IONIS-HTTRx）的一項I期臨床試驗，該藥是一款來源于Ionis制藥公司的反義RNA藥物，用于治療亨廷頓病（Huntington's disease，HD）。暫停患者入組的原因是發生了2例與藥物無關的鞘內導管相關感染。

　　2017年12月，羅氏從Ionis獲得了IONIS-HTTRx的許可，并將其更名為RG6042。作為一款反義RNA藥物，RG6042旨在通過減少毒性突變型亨廷頓蛋白（mHTT）的產生，靶向HD的根本病因。mHTT是一種由亨廷頓病相關基因產生的蛋白質。

　　此次暫停的I期臨床試驗，首例患者于2019年1月28日入組試驗。盡管羅氏沒有透露關于暫停試驗的更多細節，但臨床試驗網站clinicaltrials.gov的信息顯示，這與藥物本身無關。因此，該藥物的其他試驗似乎沒有受到影響，包括一項正在進行中的全球性III期臨床試驗（GENERATION-HD1），該試驗預計將在2022年公布最新數據。

　　HD是一種遺傳性神經退行性疾病，目前尚無批準的疾病修飾療法。RG6042是處于關鍵性III期臨床開發的首個通過減少毒性突變亨廷頓蛋白（mHTT）的產生靶向HD內在病因的疾病修飾療法。在歐盟和美國，RG6042分別于2015年5月和12月被授予了治療亨廷頓病的孤兒藥資格（ODD）。此外，歐盟在2018年8月還授予了RG6042治療亨廷頓病的優先藥物資格（PRIME）。

　　SVB Leerink分析師Mani Foroohar在致投資者的一份報告中寫道：“本研究的暫停不應對關鍵性III期GENERATION-HD1研究產生影響，這項研究通過鞘內注射給藥，沒有使用導管。而這項較小規模的I期研究的暫停，將使羅氏修改方案以減少導管在患者體內存留的時間，或者改進給藥技術。”

　　亨廷頓病（HD），又稱大舞蹈病或亨廷頓舞蹈癥(Huntington's chorea)，是一種常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，除了精神癥狀和認知改變，還伴有不自主運動，主要是舞蹈運動。該病由美國醫學家喬治亨廷頓于1872年發現，因而得名。 主要病因是患者第四號染色體上的huntingtin基因發生突變，產生了突變的蛋白質mHTT，mHTT在細胞內逐漸聚集在一起，形成大的分子團，在腦中積聚，損害神經細胞功能。一般患者在中年發病，表現為舞蹈樣動作，隨著病情進展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，病情大約會持續發展10年到20年，并最終導致患者死亡。由于沒有明確的治療方法對疾病有效，目前患者通常接受對不自主運動和精神癥狀的對癥治療。據估計，在美國，大約有3萬例有癥狀的HD患者，另有超過20萬人有遺傳性HD的風險。目前，還沒有有效治療HD的藥物，當前市面上的產品僅關注于疾病癥狀的管理。

　　RG6042有潛力成為治療亨廷頓病（HD）的第一種疾病修飾療法，這是一種反義RNA藥物，旨在減少所有類型的亨廷頓蛋白（HTT）的產生，包括突變型變體（mHTT），這是導致HD的根本病因。RG6042提供了一種獨特的方法來治療所有的HD患者，無論其各自的HTT突變如何。2019年初公布的I/II期臨床研究顯示，RG6042顯著降低了mHTT水平：接受2種最高劑量RG6042治療3個月后，HD患者腦脊液（CSF）中特定HTT水平平均降低了40%（最高的可達60%），在最有一次測定中大多數患者（約70%）CSF中mHTT水平仍在繼續下降，并且RG6042具有良好的耐受性。

　　對RG6042進行的為期15個月開放標簽擴展（OLE）研究的初步數據支持了這樣的結論：每2個月一次的給藥方案，達到或超過了中樞神經系統（CNS）組織中mHTT蛋白降低水平的期望值。早期數據還描述了來自I/II期試驗的腦電圖（EEG）數據，并與健康對照組的EEG數據進行了對比。在亨廷頓病（HD）患者中，EEG腦活動異常，但用RG6042治療似乎可以逆轉腦活動的缺陷。