美科學家發現新型抑制劑可減輕體重

為治療肥胖癥與糖尿病開辟新途徑

新發現的抑制劑為治療肥胖癥帶來了希望

　　旨在尋求開發一種安全和高效的肥胖治療方法的許多研究，均聚焦于破譯能夠影響體重增加的營養激素相互作用。胃部縮氨酸激素胃饑餓素已經被認為在這一過程中扮演了一個主要角色，但是將其活性形式——酰基化胃饑餓素——作為目標的策略卻只取得了有限的成功。如今，美國科學家在《科學》雜志上報告說，他們發現了一種縮氨酸抑制劑胃饑餓素-O-乙酰基轉移酶（GOAT）能夠抑制酰基化胃饑餓素的形成，并在實驗中減少了以高脂肪食物喂養的小鼠的體重增加。科學家認為，這一發現為治療肥胖癥開辟了新的道路。

　　GO-CoA-Tat抑制劑被設計用來模擬并且“鎖住”GOAT和它的基質辛酰基CoA以及胃饑餓素之間形成的一種假定的三元復合體。

　　在表達了GOAT和胃饑餓素前體的細胞系中，GO-CoA-Tat能夠明確且直接地與GOAT相互作用，并減少了酰基化胃饑餓素的形成。相對于空白載體或敲掉胃饑餓素的小鼠而言，對以高脂肪食物喂養的小鼠進行GOAT腹腔內注射導致了脂肪質量的相對減少，但對瘦肉的質量卻沒有影響。美國巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學醫學院的Brad P. Barnett和同事發現，酰基化胃饑餓素、葡萄糖和1型類胰島素生長因子的血清水平減少了，而去酰基胃饑餓素的水平卻依然沒有改變。

　　為了搞清抑制GOAT對葡萄糖體內平衡和胰島素水平造成的影響，分離的人體胰島細胞受到了葡萄糖的激發。與未經處理的細胞相比，用GO-CoA-Tat預處理過的細胞具有顯著升高的胰島素響應水平。在活的有機體中，用GO-CoA-Tat預處理葡萄糖負荷野生型小鼠，而非敲掉胃饑餓素的小鼠，導致了血清胰島素水平的顯著升高，以及血糖的減少。研究人員同時在胰島中鑒別出少量表達胃饑餓素的細胞。進一步的分析顯示，在經過GO-CoA-Tat處理的小鼠胰島細胞中，編碼解偶聯蛋白2（uCP2）的mRNA減少至1/20，uCP2是一種胰島素分泌抑制劑。這些數據表明，GOAT抑制在對葡萄糖的響應中提高胰島素釋放以及抑制uCP2水平，均起到了一個組織特異性作用，同時為酰基化胃饑餓素、肥胖和2型糖尿病之間提供了更進一步的聯系。

　　Barnett指出，將酰基化胃饑餓素的生物合成作為靶點在阻斷其受體的方法上具有幾個優勢。由于酰基化胃饑餓素的形成能夠在外圍加以阻斷，因此藥物并不需要穿越血腦屏障。而且，瞄準一種酶或許比瞄準大量受體要容易一些。此外，曾有人擔心酰基化胃饑餓素受體拮抗劑可以增加酰基化胃饑餓素的水平。然而縮氨酸抑制劑具有很明顯的局限性，GOAT抑制劑的合成衍生物，例如GO-CoA-Tat有望發展成為治療新陳代謝障礙的一種有效的工具。