近年來，耐藥結核病尤其是耐多藥結核病（multi-drug resistant
tuberculosis，MDR-TB）和廣泛耐藥結核病（extensively drug resistant
tuberculosis，XDR-TB）的流行與傳播引起了全球各國學者的極大關注。耐藥結核病的治療已成為結核病控制工作中亟待解決的難題。目前，耐藥結核病的綜合性治療包括化學治療、免疫治療、萎陷療法、介入治療、外科手術、中醫藥治療和營養支持等已取得了突破性進展，極大地提高了耐藥結核病的治療成功率。本文簡要介紹耐藥結核病的綜合治療。
一、耐藥結核病的定義
1. 單一耐藥結核病：是指結核病患者排出的結核分支桿菌（MTB）對一種抗結核藥物耐藥。
2. 多耐藥結核病：是指結核病患者排出的MTB對至少兩種抗結核藥物耐藥，但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥者。
3. MDR-TB：是指結核病患者排出的MTB至少對包括異煙肼和利福平耐藥者。
4.
XDR-TB：2006年10月在日內瓦會議上WHO將XDR-TB定義為：在MDR-TB的基礎上，還對氟喹諾酮類藥物中的一種以及至少對以下三種注射藥物：卷曲霉素（Cm）、卡那霉素（Km）和丁胺卡那霉素（Amk）中的一種產生耐藥的結核病。XDR-TB是目前最為嚴重的一種結核病，治愈率很低，病死率極高[5]。
二、耐藥結核病產生的原因
1. 治療方案不合理：
（1）藥物聯合的不合理、不恰當；
（2）用藥劑量不足，服藥方法不當；
（3）療程不足或間斷用藥；
（4）對失敗和復發的病例處理不當。
2. 結核病控制措施的薄弱和不足：是耐藥結核病發生的重要因素，麻痹和盲目樂觀的思想以及治療管理不到位造成了大量結核病患者不能被發現，被發現的結核病患者中仍有相當一部分得不到治療，延遲治療和不規則治療。
3. 二線抗結核藥物的使用不當以及不能很好地實施嚴格監測和督導：是耐藥結核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。
4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播：是耐藥結核病產生與傳播的加速劑。
5. 新的抗結核藥物開發和研制的嚴重滯后：也是耐藥結核病形成的一個原因，由于耐藥結核病不能得到及時治愈，久而久之耐藥程度越來越嚴重，最終也就產生了XDR-TB。
6. 其他：經濟困難或藥物不良反應造成間斷、不規則用藥，藥物吸收差（胃腸功能差），藥物不能充分進入病灶組織等。
三、耐藥結核病的流行情況
WHO
2008年報道顯示，全球結核病總耐藥率為20.0%，耐多藥率為5.3%，估計全球MDR-TB為50萬例，其中，被WHO認定的27個MDR-TB/XDR-TB高負擔國家占了病例總數的85%。我國是27個MDR-TB/XDR-TB高負擔國家之一，耐藥結核病的流行情況較為嚴重，2007～2008年開展的全國結核病耐藥性基線調查結果顯示，我國肺結核患者中耐多藥率為8.3%，據此估算，我國每年新發MDR-TB患者12萬例，占全球每年新發總數（51萬）的24.0%，位列全球第二位，XDR-TB占0.68%。
四、耐藥結核病的綜合治療
（一）耐藥結核病化學治療
1.
耐藥結核病化學治療藥物：在耐藥結核病的化學治療中，WHO在原有傳統分類的基礎上主要根據療效、使用經驗和藥物分類將抗結核藥物分為5組，這種分組法對耐藥結核病化學治療方案的設計十分有用。第1組即一線口服抗結核藥物：異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、利福布汀（Rfb）；第2組即注射用抗結核藥物：Km、Amk、Cm、鏈霉素（S）；第3組即氟喹諾酮類藥物：莫西沙星（Mfx）、左氧氟沙星（Lfx）、氧氟沙星（Ofx）；第4組即口服抑菌二線抗結核藥物：乙硫異煙胺（Eto）、丙硫異煙胺（Pto）、環絲氨酸（Cs）、特立齊酮（Trd）、對氨基水楊酸（PAS）；第5組即療效尚不確切的抗結核藥物：氯法齊明（Cfz）、利奈唑胺（Lzd）、阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）、氨硫脲（Thz）、亞胺培南/西司他汀（Ipm/Cln）、大劑量H、克拉霉素（Clr）[2-3,8-10]。
最新的研究結果顯示，利奈唑胺對MTB具有強大的殺菌作用，臨床用于治療MDR-TB也取得了令人滿意的結果。二芳基喹啉類藥物、硝基咪唑吡喃類藥物、二胺類藥物、吡咯類化合物以及甲硫達嗪等對MTB均顯示了良好的殺菌活性，部分藥物正在進行臨床試驗中。
2. 耐藥結核病化療的基本原則：
（1）對耐藥結核病患者應進行早期診斷和及時治療。
（2）根據患者的用藥史、耐藥MTB菌株的流行情況，以及可供選用的藥物設計化療方案。
（3）化療方案中至少應含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物（1～4組中的敏感藥物或從未使用過的藥物）。
（4）藥敏試驗結果出來前應根據國家有關規范，按照患者的結核病類型（Ⅰ～Ⅳ）給予相應的經驗性治療，待藥敏試驗結果出來后再根據病情調整用藥。需要指出的是，藥敏試驗必須是實驗室質量可以得到保證，且應具有良好的可重復性和較高的可信度。異煙肼和利福平的準確度最高；而E、Z、和S等準確度較低，第4、5組藥物可靠性也未完全肯定，因此，這些藥物的藥敏試驗結果不能完全預測該藥臨床治療是否有效或無效，在實際選藥時可不完全依賴其實驗室結果。
（5）按照5組抗結核藥物順序選藥，在1～4組抗結核藥物不足以組成有效的耐藥結核病化療方案時才考慮從第5組藥物中選擇用藥。
（6）選用第4組藥物時應首選Eto/Pto，因其成本較低且療效確切。如果不考慮成本，應首先選用PAS，其腸衣制劑耐受性較好。如果需要從第4組藥物選用2種藥物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應發生率，因此只有當第4組內的藥物全部需要選用時，才考慮將這兩種藥物聯合使用。
（7）同一類藥物不能聯合使用，例如注射用抗結核藥物、氟喹諾酮類藥物等。
（8）單向耐藥時務必遵循階梯用藥原則，逐級使用。
（9）具非完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物例如利福類中的R、利福噴汀和Rfb以及氟喹諾酮類中Ofx、Lfx和Mfx等，當耐R或Ofx時可以從利福噴汀和Rfb或Lfx和Mfx中選用，但對后者耐藥時則不能再使用前者。
（10）具完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物類如氨基糖苷類中的Km和Amk、硫胺類中的Eto和Pto以及Cs和Trd，當其中任一藥物耐藥時，不能再選用同組中的另一藥物。
（11）采用全程每日用藥法。
（12）實施全程督導下化學治療管理（DOTS）。
（13）及時發現和處理抗結核藥物的不良反應。
3. 耐藥結核病化療方案的制訂：化療仍然是耐藥結核病的主要治療手段，其化療方案應根據患者用藥史、耐藥情況以及本地區耐藥MTB菌株的流行情況等進行綜合制定。
單耐藥結核病往往為初始耐藥或原發性耐藥結核病，使用Ⅰ類結核病標準化療方案將仍然有效。但由于此時的Ⅰ類結核病標準化療方案缺乏4種核心藥物組合，存在著治愈率下降或增加復發的可能性。因此，對于單耐藥結核病尤其是單耐R，其化療方案應進行適當調整，以盡量避免可能存在的治療失敗和產生獲得性耐藥的風險。
多耐藥結核病的耐藥情況比單耐藥結核病要復雜許多，耐藥組合形式多樣，可分為2種藥耐藥、3種藥耐藥和4種藥耐藥3種基本類型，對于這些患者再采用標準化療方案治療會產生更大的風險，應針對各種耐藥組合的形式進行相應的藥物調整，以確保方案中有4種有效或幾乎有效的核心藥物。
MDR-TB化學治療的基本策略，目前WHO推薦及國外學者廣泛研究的MDR-TB化學治療基本策略有3種：
（1）標準化治療方案：該方案是指根據某國家或某地區有代表性的耐藥監測資料和不同類別患者而設計的一組治療方案，同一國家（地區）或同一類別的所有患者使用同一種治療方案。
（2）個體化治療方案：該方案則是根據每個患者抗結核治療史和藥敏試驗結果來確定的，不同患者的方案不同。
（3）經驗性治療方案：該治療方案是根據每個患者既往用藥史和某國家（地區）既往有代表性的耐藥監測資料進行確定，并可根據藥敏試驗結果進行調整，這類治療方案主要適合于不能進行藥敏試驗的地區。該基本策略也適用于其他類型耐藥結核病。
目前尚缺乏治療XDR-TB的有效化療方案，往往以營養支持、緩解癥狀、改善呼吸功能、控制其他病原體感染等措施為主。對于低代氟喹諾酮類藥物耐藥而高代敏感以及注射用抗結核藥物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的話，可以再嘗試從第5組療效不確切藥物中選用2種以上藥物組成化療方案。
（二）耐藥結核病免疫治療
目前研究最為活躍且比較成熟的兩類免疫制劑有細胞因子制劑和分支桿菌疫苗。近年來，不少學者應用免疫制劑輔助治療結核病取得了一定的療效。對于單耐藥結核病、全身情況較好的患者不推薦應用免疫制劑，而單耐藥結核病全身情況較差可采用1種免疫制劑治療。對于多耐藥結核病、MDR-TB、XDR-TB患者可根據其全身情況及經濟條件選用1～2種免疫制劑[1種細胞因子制劑和（或）1種分支桿菌疫苗]。
耐藥結核病患者尤其是MDR-TB應用皮質類固醇的治療一直是廣大結核病防止工作者爭論的焦點和敏感的話題。目前認為，耐藥結核病出現嚴重呼吸功能不全，中樞神經系統耐藥結核病、漿膜耐藥結核病、血行播散性耐藥結核病以及耐藥結核病合并干酪性肺炎時可應用皮質類固醇治療，以降低死亡率，緩解病情。通常選用中效的潑尼松，開始劑量為1
mg/kg，在治療2～4周后逐漸減量，總療程8～12周。在情況緊急需要快速見效時，可靜脈使用皮質類固醇，以后改為口服制劑并減量。
（三）耐藥結核病介入治療
隨著支氣管鏡在臨床上廣泛應用，用支氣管鏡作引導，經氣道介入治療已成為耐藥結核病特別是MDR-TB的有效治療方法。近年來，不少學者采用經皮肺穿刺注藥治療MDR-TB也取得了較為滿意的效果。目前，介入治療正逐漸成為耐藥結核病尤其是MDR-TB可供選擇的輔助治療方法。我們建議，只要條件允許，對于耐藥結核病尤其是MDR-TB可盡早積極采用介入治療措施。
（四）耐藥結核病萎陷療法
MDR-TB的治療是當今結核病防止工作者所面臨的一大難題。在內科藥物治療不能取得良好效果的今天，盛行于20世紀40年代的萎陷療法又重新被人們所采用，包括胸腔內充填法和人工氣腹療法。朱友生等采用人工氣腹療法治療MDR-TB患者取得了較為滿意的臨床療效。人工氣腹療法特別適合于胸部X線片顯示空洞且膈肌無明顯黏連的耐藥肺結核患者。該方法易于掌握，操作簡單，不需特殊昂貴的設備，不良反應少，值得借鑒與推廣應用。
（五）耐藥結核病外科治療
近十余年來隨著MDR-TB的增多，需要外科手術治療的患者人數越來越多，外科手術在耐藥結核病尤其是MDR-TB治療中的地位受到了較大程度的重視。目前國內外專家較為一致的觀點是，對于MDR-TB只要病灶或空洞局限在一側肺或一個肺葉應盡早進行手術切除治療，目的是保證患者獲得最高的治愈率及最低的播散率。現在已到了應該改變我們有關手術治療肺結核某些傳統觀念與看法的時候了，手術治療不是MDR-TB最后的治療手段。一般情況下，在肺切除手術之前應給予2個月以上的抗結核治療，以減少MTB對周圍肺組織的感染機會，術后仍需進行12～24個月抗結核治療。
（六）耐藥結核病的中醫藥治療
中醫藥通過辨證論治，對每個結核病患者進行機體調節，來提高其免疫功能，改善患者的全身狀況及臨床癥狀，如咯血、咳嗽、飲食、低熱、盜汗等，從而達到輔助治療耐藥結核病的作用。在目前的情況下，建議以中成藥輔助治療為主，必要時可請有豐富經驗的中醫師開中藥方劑進行調理。
（七）耐藥結核病的營養支持治療
耐藥結核病可導致營養不良，而耐藥結核病患者也可因營養不良而使病情進一步惡化。因此，對耐藥結核病患者給予營養支持治療很有必要。如可添加維生素和礦物質成分，有條件者可給予氨基酸、能量合劑等，對全身情況極差、重度營養不良者可補充脂肪乳劑、白蛋白等。
總之，耐藥結核病的治療手段已有諸多更迭并可供臨床選擇，然而，對于耐藥結核病尤其是MDR-TB、XDR-TB單靠某一種治療方法很難獲得滿意的臨床效果，應采取以化學治療為主的綜合性治療措施，才能取得最佳的療效。