1臨床資料
患者男，67 歲，2 個月前無意發現右足底黑斑和 黃豆大小腫物，10 d 前腫物迅速增大，伴輕微疼痛。 發病前皮損局部無外傷史和皮膚病史，無日光暴曬、 X 線輻射及砷接觸史，否認黑素瘤及其他惡性腫瘤 家族史。體檢: 患者病態面容，神志清，全身淺表淋 巴結未觸及腫大。皮膚科情況: 右足底單發 3 cm × 4 cm 大小類橢圓形粉紅色至褐色腫物，表面顏色不 均，伴糜爛，偶有滲血，邊緣不規則，質硬，輕微觸痛， 周圍可見 3 cm × 7 cm 形狀不規則的淺褐色至深褐 色斑片，顏色深淺不一，邊緣模糊( 圖 1) 。足底皮損 組織病理示: 表皮角化過度，真表皮界限不清，真皮 及表皮內可見較多黑素瘤細胞呈束狀及編織狀排 列，胞漿內可見色素顆粒，瘤細胞有異型性，形態和 大小不一，可見核分裂象及明顯核仁，伴潰瘍形成， 細胞以梭形細胞為主( 圖 2) 。免疫組織化學示: 腫 瘤細 胞 CK ( － ) ，CD34 ( － ) ，HMB45 ( － ) ，S-100 ( + ) ，SOX-10 ( + ) ，MelanA( － ) ，Ki-67 ( 70% + ) ( 圖 3) 。患者 1 年前在本院血液科確診骨髓增生異 常綜合征( myelodysplastic syndromes，MDS) -EB1 型， 行骨髓腎母細胞瘤抑制基因 WT1 mＲNA 實時定量 ＲT-PCＲ 顯示: WT1 /ABL = 14. 1% ( 骨髓正常值 ＜ 0. 6% ) ，骨 髓 PＲAME mＲNA 實 時 定 量 ＲT-PCＲ: PＲAME /ABL = 4. 3% ( 骨髓正常值 ＜ 0. 5% ) ，染色 體檢驗結果顯示有 Y 染色體缺失( 45，X，－ Y［18］/ 46，XY［2］) ，因患者無法耐受化療，采取中藥、輸和止痛治療，病情基本平穩。根據患者病史、臨床表 現、皮損組織病理檢查及免疫組織化學結果，診斷為 肢端黑素瘤Ⅲ期合并骨髓增生異常綜合征。建議行 右足底皮膚惡性腫瘤擴大切除術，患者拒絕。隨訪 3 個月后，患者死亡，死因不詳。
2 討論
黑素瘤( melanoma) 是來源于黑素細胞和痣細 胞的惡性程度較高的腫瘤，也是發病率增長最快的 惡性腫瘤之一，近年來在我國成倍增長［1］。其常見 病理類型有淺表擴散型黑素瘤、結節型黑素瘤、惡性 雀斑樣黑素瘤、肢端雀斑樣黑素瘤( acral lentiginous melanoma) ，其中肢端雀斑樣黑素瘤為黃色人種和 黑色人中常見的類型，它好發于手掌、足跟、指趾、甲 床和黏膜，由于發病部位特殊且隱匿，易被忽視。早 期完整手術切除原發灶是黑素瘤的首選治療，切除 范圍根據病變分期決定，全身化療用于中晚期或具 有高危因素的早期病變。 骨髓增生異常綜 合 征 ( myelodysplastic syndromes，MDS) 是起源于造血干細胞的一組髓系克隆 性疾病，特點是髓系細胞分化及發育異常，表現為難 治性血細胞減少，造血功能衰竭，以及高風險向急性 髓系白血病( acute myeloid leukemia，AML) 轉化。查 閱文獻，目前國內外僅有 5 例黑素瘤合并 MDS 的報 道，其 中 4 例為患者在黑素瘤化療過程中出 現 MDS，其中 2 例采用 DAV 方案( 達卡巴嗪 + 尼莫司 汀 + 長春新堿) ［2-3］，1 例采用 DAC 方案( 達卡巴嗪 + 尼莫司汀 + 順鉑) ［4］，1 例采用 PD-1 靶向治療 ( pembrolizumab) ［5］。另 1 例患者在診斷 低級別 MDS 的 4 年后出現左肩部黑素瘤，在 MDS 向 AML 轉化的同時發現了黑素瘤骨髓轉移，患者采用皮下 注射促血紅細胞生長素( erythropoetin alfa，40. 000 IU × 2 /周) 及口服祛鐵劑地拉羅司( Deferasirox) ，未 行化療，該研究推測系由于黑素瘤的轉移破壞了骨 髓的微環境，從而引發 MDS 向 AML 轉化［6］。
腎母細胞瘤抑制基因( WT 基因) 定位在染色體 11P13( WT1) 、11P15( WT2) 和 16q( WT3) ，其中 WT1 基因研究最多，目前認為 WT1 基因在實體瘤和惡性 血液病方面具有復雜作用［7］。越來越多的證據表 明，WT1 基因在 MDS 患者中過量表達，并且是 MDS 獨立的預后預測指標［8］。另有研究發現，大多黑素 瘤細胞表達 WT1 基因，而在正常黑素細胞中檢測不 到，而且 WT1 基因可能參與了黑素瘤的發生過 程［9］。黑素瘤優先表達抗原( PＲAME) 是 最 早 由 Ikeda 等［10］從黑素瘤細胞中分離出來的一種腫瘤相 關抗原，能夠被 HLA-A24 分子遞呈給細胞毒性 T 細 胞( cytotoxic T lymphocyte，CTL) ，PＲAME 除了在生 殖細胞表達外，還在腎上腺、胎盤及子宮內膜有少量 的表達。但其微弱的表達量不能被 CTL 所識別，而 在大多數惡性血液病及實體瘤中 PＲAME 異常高表 達，包括 MDS 和黑素瘤［11］。本例患者的骨髓中檢 測到 WT1 基因和 PＲAME 基因的過量表達，提示二 者可能參與了兩種疾病的發生，推測在黑素瘤和 MDS 的發病中可能存在某些相同的機制，并提示靶 向 WT1 或者 PＲAME 的藥物可能成為黑素瘤或者 MDS 的新的治療方向。本例患者還檢測出 Y 染色 體缺失，但目前多認為 Y 染色體可在健康人隨年齡 增長而缺失，不一定具有提示惡性疾病的意義［12］。 但 Ｒogers 等［13］研究發現伴有 Y 染色體缺失的 AML 患者的平均生存時間延長，且他們發現 Y 染色體缺 失的患者伴有較多染色體分裂中期細胞，而患者的 平均年齡并不高，推測 Y 染色體缺失是與腫瘤相關 而不是年齡相關的。 根據本例患者皮損的臨床表現、組織病理和免 疫組織化學結果，肢端黑素瘤診斷明確，且該患者黑 素瘤的進展較該病的平均病程迅速，預后差。本文 報道了第 2 例在 MDS 患病期間出現黑素瘤，提示髓 系腫瘤的患者要警惕黑素瘤的發生，而且應注意合 并 MDS 的患者的黑素瘤的進展可能較其他患者更 快，要考慮黑素瘤細胞的轉移可能會加速 MDS 向 AML 轉化。筆者還推測 WT1 基因和 PＲAME 可能 對黑素瘤和 MDS 的發生均有一定作用，但是有待進 一步的研究。黑素瘤和 MDS 的治療都較為困難，靶 向 WT1 基因和 PＲAME 的治療也可能成為治療黑素 瘤和髓系腫瘤的新思路。
參考文獻略。