對育齡婦女出現進行性呼吸困難、類似肺氣腫的臨床表現，并反復發生自發性氣胸和/或乳糜胸應考慮本病的可能。如HRCT表現為全肺的均勻分布大小不等的薄壁囊腫。臨床上基本可診斷本病的可能。肺組織病理檢查可獲確診。肺活體組織病理檢查，尤其是免疫組化染色顯示平滑肌有特異性改變，具有確診價值。近年來應用黑瘤雜交的單克隆抗體（HMB-45）進行免疫組化染色、平滑肌細胞染色，更增加了診斷的敏感性和特異性。PLCH、囊腫間質錯構瘤和轉移性子宮內膜肉瘤肺表現很似LAM，應用HMB-45聯合TBLB足以確立診斷，而不需要外科肺活檢。胸液中有較多的團狀細胞束，內部為未成熟的平滑肌細胞，外表為內皮細胞，如找到可確診。
肺淋巴管平滑肌瘤病應重點與能引起進行性呼吸困難，易發生自發性氣胸和肺野出現彌漫性多發性囊腫的疾病相鑒別。早、中期易誤診為特發性肺纖維化，因兩肺皆有進行性呼吸困難和胸片的彌漫性陰影和小透亮區。此外還要注意與肺氣腫、慢性過敏性肺泡炎、朗格漢斯組織細胞增生癥等相鑒別。