近年來，肺癌的腫瘤標志物（tumor marker，TM）研究十分活躍。肺癌常用的腫瘤標志物很多，根據美國NACB準則，這里主要介紹神經元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體 （ProGRP）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和鱗狀細胞癌相關抗原（SCCA）等幾種比較肯定的腫瘤標志物。 1．神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enol
表1 國際上不同專家組對肺癌標志物應用的建議
ase，NSE） 是烯醇化酶的一種同功酶，目前認為它是小細胞肺癌（SCLC）和神經母細胞瘤的腫瘤標志物。烯醇化酶同功酶根據α，β，γ三個亞基的不同，可分為 αα，ββ，γγ，αβ和αγ五種二聚體同功酶。α亞基主要存在于肝，腎等組織；β亞基主要存在于骨骼肌和心肌；γ亞基主要存在于神經組織。γγ亞基組成 的同功酶屬神經元和神經內分泌細胞特有，故命名為神經元特異性烯醇化酶，此酶在正常人腦組織中含量最高，起源于神經內分泌細胞的腫瘤組織也有異常表達，研 究發現SCLC也是一種能分泌NSE的神經內分泌性質腫瘤。NSE分子量為87000，pH4.7，是一種酸性蛋白酶，參與糖酵解，主要作用是催化2磷酸 甘油變成烯醇式磷酸丙酮酸。癌腫組織糖酵解作用加強，細胞增殖周期加快，細胞內的NSE釋放進入血液增多，導致此酶在血清內含量增高。
【參考值】ELISA：血清 <15μg/L
目前，NSE被公認為SCLC的最有價值的腫瘤標志物之一，它的敏感性為40%～70% ，特異性可達65%～80%，而對非小細胞肺癌的陽性率<20%。被廣泛用于小細胞肺癌的輔助診斷、療效監測以及與非小細胞肺癌的鑒別診斷。
【注意】NSE也存在于正常紅細胞和血小板中，標本溶血會影響測定結果，因此采血時要特別注意避免溶血。標本應在采血后60分鐘內分 離血清或血漿，以避免紅細胞內的NSE漏出，而影響測定結果。
2．胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）是 胃泌素釋放肽（GRP）相對穩定的前體，是近年來發現的一種新的SCLC腫瘤標志物，它不僅可用于檢驗地帶網SCLC的早期發現，還有助于判斷療效及腫瘤復發。胃泌素釋放肽（GRP）最早是1978年從豬胃細胞分離出來的一種胃腸激素，廣泛分布于哺乳動物胃腸、肺和神經細胞。一些研究認為，小細胞肺癌具有神經內分泌 特征，腫瘤細胞釋放GRP，并且可刺激SCLC細胞生長。但由于其在血清中不穩定，易被降解，半壽期約2min，很難測定其血清濃度。而ProGRP位于 胃泌素釋放肽的前端，由27個氨基酸組成，在血液中較為穩定。已知ProGRP有三種分子結構，但其羧基末端有一個共同序列區即胃泌素釋放肽前體片斷 31-98（ProGRP-31~98），在血液中穩定表達，是測定小細胞肺癌的良好標志物。
【參考值】ProGRP的cutoff值各家報道不一，有＜40 ng/L，也有＜100 ng/L。
國內外的研究表明，ProGRP對小細胞肺癌檢測的敏感性、特異性和可靠性方面均優于 NSE。
Molina的研究表明，ProGRP、NSE在SCLC的陽性率分別是73%、64%，ProGRP和NSE聯合應 用時陽性率可達88%，提高了小細胞肺癌早期發現可能性。而且對化療反應、療效評價、病情監測和腫瘤復發都提供了有價值的信息。
【注 意】
1．ProGRP的穩定性與其他臨床常用的腫瘤標志物如CEA、CA125等相比，穩定性較差。有研究表明，血清標本在 2-8℃保存7天ProGRP濃度降低33-60%，在室溫保存24h降低38-50%。因此，標本要及時測定或冰凍保存，必要時在血清中添加絲氨酸蛋白 酶抑制劑，防止ProGRP降解，導致錯誤的結果。
2．腎功能不全患者血清ProGRP可明顯升高，注意判斷。
3．癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是目前使用最廣 的腫瘤標志物，最初發現于成人結腸癌組織中，1965年由Gold首先報道。CEA是一種結構復雜的可溶性糖蛋白，分子量約為180000，胚胎期主要存 在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟，出生后明顯降低。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA升高，在其他惡性腫瘤患者的血清中也有升高。因此，CEA是一種廣譜腫瘤 標志物。
【參考值】血清＜5μg/L
CEA對肺癌的發現，特別是肺腺癌和大細胞肺癌陽性率高，可達70%，明顯高于肺鱗癌；在非小細胞肺癌明顯高于小細胞肺癌，并且TNM 分期越高，血清CEA水平也越高。在肺癌引起的胸水中, CEA的陽性率高達75%。CEA對療效判斷及預測復發也具有重要的臨床意義。
【注意】吸煙者CEA可以升高，估計33%的吸煙者可＞5μg/L。
4．細胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19 fragments，CYFRA 21-1）是 相對較新的腫瘤標志物，用抗細胞角蛋白19片段的兩個單克隆抗體進行測定。免疫組織化學研究表明，肺癌中富含細胞角蛋白19片段，CYFRA21-1是 NSCLC最靈敏的腫瘤標志物。CYFRA21-1只代表細胞角蛋白19片段，比組織多肽抗原（TPA，細胞角蛋白8、18、19混合片段）具有更高的特 異性。
【參考值】< 3.3ng/ml。
大量研究表明CYFRA21-1是一種對NSCLC最敏感的腫瘤標志物，尤其對肺鱗癌更是如此。CYFRA21-1對肺癌（不分組織學 類型）的敏感性最高，約47%；肺鱗癌達70%以上，遠遠高于CEA（18%），對NSCLC的早期發現、療效監測和預后觀察均有重要價值。
【注意】當用凍存的標本測定CYFRA21-1時，融化后的標本應避免劇烈震蕩混合，因為劇烈震蕩后細胞角蛋白可能會附著在試管壁上， 造成測定結果降低。
5．鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）是 一種分子量為42000的糖蛋白，最早是從宮頸鱗狀細胞癌組織中分離出來，屬于腫瘤相關抗原TA-4的亞段，存在于宮頸、頭、頸、食管、肺和皮膚等部位的 腫瘤中，是一種較好的鱗癌腫瘤標志物。
【參考 值】< 1.5μg/L
SCCA是肺鱗癌較特異的標志物，肺鱗癌患者中SCCA陽性率為 40%～55%，在其他類型的肺癌中陽性率極低。盡管SCCA的敏感性要低于肺癌的其他標志物，但特異性比較高。
【注意】用于 SCCA檢測的樣本應避免皮膚和唾液的污染，因為這可能導致結果的錯誤升高。腎功能障礙也會顯著影響SCCA的檢測結果。
腫瘤標志物對肺癌的鑒別診斷、病理分型、療效評價、預后判斷有比較重要的意義。但至今尚未發現一種特異性、敏感性均十分理想的肺癌腫瘤標志物，聯合 檢測有助于提高對肺癌的診斷價值。美國NACB推薦有關肺癌的腫瘤標志物聯合檢測方案，見表2。
表2 根據肺癌病理學特點NACB推薦的腫瘤標志物
