缺氧
實體腫瘤發生發展過程中，高耗氧量、營養缺乏和細胞中代謝物質的積累可能會產生不適合腫瘤細胞生長的缺氧微環境。在常氧條件下，HIF-1α和HIF-2α被PDH和FIH-1羥基化，并通過蛋白酶體介導的降解來降解。在腫瘤的缺氧環境中，FIH-1和PHDs的失活不能羥基化HIF-1/HIF-2α，降低HIFα-VHL結合，促進HIFα-HIFβ二聚體進入細胞核，激活血管生成相關基因，并促進腫瘤中的血管生成擬態（如圖4）。
圖4.缺氧在腫瘤血管生成中的作用
血管生成因子
在腫瘤微環境中，多種細胞可以分泌促腫瘤血管生成因子，它們在調節正常和異常血管生成中發揮重要作用。其中VEGF在腫瘤血管生成中起關鍵作用。
VEGF通過與其受體(VEGF R1-3)結合調節腫瘤血管生成，激活細胞內信號通路（如圖5）。
?增殖
VEGFR可與Grab/Src/Gab1/Shb/PKCγ相互作用，激活RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT信號通路，促進內皮細胞的增殖。
?遷移和侵襲
VEGFR可以通過與cdc42、Rho和Rac GTPases結合，激活PI3K/AKT，促進內皮細胞的遷移和侵襲。
?通透性
VEGFR可以通過激活NFAT/β-catenin/VE-cadherin和eNOS來增強血管通透性。
?血管生成擬態
VEGFR可以通過上調EMT相關基因的表達來促進EMT誘導的血管生成擬態。
圖5.VEGF/VEGFR信號轉導通路
細胞因子
腫瘤細胞在腫瘤微環境中分泌自分泌和旁分泌細胞因子。這些細胞因子在腫瘤的生長、侵襲和轉移中起重要作用。近年研究發現，腫瘤微環境中的多種細胞因子在腫瘤血管生成中起重要作用（如圖6）。
圖6.細胞因子對腫瘤血管生成的調控
非編碼核糖核酸
腫瘤血管生成不僅受腫瘤微環境中血管生成因子和細胞因子的調控，還通過非編碼RNA等多種細胞內成分進行調控。這些分子可以通過外體或非外體轉運機制進入腫瘤細胞（如圖7）。
圖7.非編碼RNA在調節腫瘤血管生成中的作用