腫瘤相關巨噬細胞在調節抗腫瘤免疫研究獲進展

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近日，南方醫科大學南方醫院普外科教授李國新/鄧海軍團隊首次揭示跨膜4域A亞家族成員4A（Membrane Spanning 4-Domains A4A，MS4A4A）腫瘤相關巨噬細胞在調控腫瘤免疫逃逸中所發揮的關鍵作用，為理解腫瘤相關巨噬細胞在調節抗腫瘤免疫中的作用提供了新的視角。相關成果在線發表于GUT。

腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤的發生、發展中起著重要作用，是極具吸引力的腫瘤免疫治療靶標，而靶向腫瘤相關巨噬細胞以逆轉免疫抑制微環境更是近年來基礎及轉化研究的熱點與難點。

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靶向腫瘤相關巨噬細胞MS4A4A以恢復CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫。研究團隊 供圖

研究人員首先發現MS4A4A在結直腸癌等多種癌癥中由腫瘤相關巨噬細胞特異性高表達，并與腫瘤患者不良的臨床預后密切相關，繼而進一步運用針對MS4A4A基因的體內實驗用siRNA以及自主研發的抗MS4A4A單抗探索了MS4A4A阻斷在結直腸癌中的治療潛力。

研究結果證實，體內下調MS4A4A和抗MS4A4A單抗治療均能顯著抑制腫瘤生長并改善免疫檢查點抑制劑的療效；MS4A4A阻斷治療可重塑腫瘤免疫微環境，導致M2型腫瘤相關巨噬細胞和耗竭型T細胞浸潤減少，而效應CD8+ T細胞（T淋巴細胞的1個亞群）則浸潤增加。此外，抗MS4A4A和抗PD-1聯合治療對于難治性大體積腫瘤仍然有效，而進一步聯合放療甚至可誘導腫瘤完全消退；MS4A4A可通過激活PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路促進腫瘤相關巨噬細胞的M2極化，繼而誘導CD8+ T細胞功能障礙，這亦可能是其主要作用機制。

該研究還研發了一種抗MS4A4A單抗，首次探討了MS4A4A阻斷對免疫檢查點抑制劑的增敏作用，為開發結直腸癌免疫治療聯合策略提供了新的方向。