病例資料
孔某，男性，48歲，因“胸悶、氣短、納差20余天”于2016－03－23入院，有咳嗽，咳少許白痰。無皮膚黑痣突然增大、瘙癢及滲液等其他伴隨癥狀。既往體健。入院查體:消瘦，全身皮膚光滑、彈性好、未見黑痣異常改變。全身淋巴結無腫大。右中下肺叩診濁音，呼吸音低。心腹查體無異常。雙下肢無水腫。輔助檢查:血常規、肝、腎功能、電解質、血糖、炎癥因子、凝血機制、輸血前四項陰性、風濕及自身免疫全套、BNP、大小便常規正常;痰病原學:痰涂片革蘭氏染色未發現細菌生長，痰涂片未找到抗酸桿菌、痰培養3次未發現細菌生長。結核抗體、結核蛋白芯片、T-spot陰性。血沉29mm/h。肺部腫瘤標記物:鐵蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA199、鱗狀細胞癌抗原、細胞角蛋白19、非小細胞癌相關抗原正常，CA153224.4U/mL、神經元特異性烯醇化酶(NSE)32.21ug/L。胸水常規:深黃色渾濁、無凝塊及凝膜、相對密度1.02、李凡他反應(－)、紅細胞3000×106/L、白細胞871×106/L;胸水生化:總蛋白50.9g/L，、乳酸脫氫酶801U/L;胸水細胞學和DNA倍體分析:可見染色質粗糙、核質比大、核大小不一、核仁明顯、多成團分布的可疑癌細胞。全腹部CT、頭部MRI、骨ECT、心臟彩色多普勒超聲未見異常。2016－03－23胸部CT:雙側胸腔積液、右側胸膜下多發軟組織密度結節影及右肺中葉軟組織密度塊影，胸腔B超:雙側胸腔積液(右側大量)。2016－04－01胸部CT:右側胸腔積液較2016－03－23明顯減少、右側胸膜下多發軟組織密度結節影及右肺中葉軟組織密度塊影，胸腔B超:雙側胸腔積液(左側大量)。2016－04－05胸腔鏡下右側胸膜活檢術:右側胸膜呈廣泛的黑色素沉積樣改變，膈頂、葉間裂及臟層胸膜多發的孤立或融合的黑色素瘤樣增生改變。病理組織學HE染色及免疫組化HMB檢查診斷為右側胸膜惡性黑色素瘤:HMB45、Melan-A、S-100、BCL-2(+)，Ki-67LI約50%左右，CK、CD34、STAT-6、CD99、WT-1等均為陰性。基因檢測:B-raf基因第15外顯子第600位點密碼子GTG突變為GAG;C-kit基因第9、11、13、17外無突變;PDGFRA基因第12、18外顯子無突變;K-ras基因第2、3外顯子無突變;B-faf基因第11外顯子11無突變。予以達拉菲尼、曲美替尼、恩度、達卡巴嗪、順鉑治療后出院。
討論
一、概述
惡性黑色素瘤是來源于黑色素細胞、惡性程度非常高的惡性腫瘤;多發于四肢、頭頸部、軀干、足底、外陰等皮膚、約91.2%;5.3%發于眼組織;＜1%見于皮膚－黏膜交界處，1.3%發生于黏膜者多由于黑色素瘤擴散所致，原發于胸膜的惡性黑色素瘤罕見，偶見于病例個案報道。近數十年來胸膜黑色素瘤的發病率有所增加，也可能由于診斷水平提高所致。
二、臨床特征
胸膜的惡性黑色素瘤多表現為胸腔積液，癥狀及體征無特異性，不易與心力衰竭、結核性胸膜炎、風濕性疾病、胸膜間皮瘤、惡性腫瘤轉移、肝腎等疾病鑒別，常常漏診、誤診。CT表現為胸腔積液和以胸膜改變表現為主的胸膜增厚、葉間裂及臟層胸膜可見多發軟組織密度結節影。在該患者診斷初期，予以二線抗結核藥物(利福霉素0.5、左氧氟沙星0.4、阿米卡星0.4)治療，患者每日引流右側胸水約900mL，未見減少。隨即發現結核相關檢查陰性、NSE及CA153升高、左側胸水較前明顯增加。予以胸水細胞學多次送檢發現可疑癌細胞。為求進一步確診，行胸腔鏡活檢，從形態及外觀上呈典型黑色素瘤改變，而最終病理及免疫組織化學證實了該疾病。該例患者確診依賴于胸部CT病變集中于胸膜，不在肺實質，從而通過胸腔鏡直視下多點活檢獲得依據。胸水細胞學假陰性率太高，需多次送檢;針刺細胞學活檢對腫物大小(＞1cm)有要求，同樣有假陰性的可能，而胸腔鏡直視下多點活檢敏感度可達(80%－100%)。
三、確診
①無其他的皮膚惡性腫瘤或其他腫瘤;②僅出現胸膜孤立或融合的黑色素瘤樣新生物;③CT以胸膜改變表現為主的胸膜增厚、葉間裂及臟層胸膜可見多發軟組織密度結節影;④病理及免疫組化證實為胸膜惡性黑色素瘤。
四、治療
惡性黑色素瘤早期未轉移以手術切除為主，對于廣泛轉移予以化放療、生物化學、分子靶向等治療。BRAF抑制劑:達拉菲尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)。dabrafenib是一種激酶抑制劑，適用于BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者。trametinib是一種絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑，適用于BRAFV600E或BRAFV600K突變、既往未接受過BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者。達卡巴嗪(DTIC)+血管內皮抑制素恩度適用于沒有基因突變的晚期黑色素瘤患者。靶向免疫治療:易普利姆瑪(ipilimumab)是抗人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4單克隆抗體，在T細胞膜表面表達的抑制性受體，使免疫抑制去除，從而調動特異性抗腫瘤免疫反應。黑色素瘤極易通過淋巴、循環全身轉移，預后極差，中位生存期一般為6－9個月。雖然近年來，通過對惡性黑色素瘤的分子和免疫學機制進行了深入的研究，上述治療方案聯合標準化療經多中心隨機對照研究證實，可在一定程度提高較DTIC標準化療患者有效率及總生存，仍需提高臨床醫生對發生于胸膜的惡性黑色素瘤診斷及治療的認識。