脂肪肝新藥臨床顯著降低LDLC和肝臟脂肪含量

　　Viking Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開發治療新陳代謝和內分泌疾病的新療法。近日，該公司在美國舊金山舉行的第69屆美國肝病研究學會年會（AASLD）上公布了新型肝臟選擇性甲狀腺受體β激動劑VK2809治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的II期臨床的數據。

　　該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，在LDL-C升高的NAFLD患者中開展，評估了VK2809相對于安慰劑的療效和安全性。研究中，患者隨機分配接受安慰劑、每天一次10mg劑量VK2809、每隔一天10mg劑量VK2809，持續治療12周。正如此前所述，該研究成功地達到了主要終點和次要終點，并顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性。最新公布的數據提供了關于研究終點的進一步細節，突出了LDL-C、致動脈粥樣硬化蛋白及其他肝臟參數的變化。

　　會上呈現的數據如下：

　　（1）降低LDL-C：該研究成功地達到了主要終點，經過12周治療后，與安慰劑組相比，VK2809治療組LDL-C表現出顯著降低。除了LDL-C之外，VK2809治療組在其他脂質參數方面也表現出統計學意義的顯著改善，包括致動脈粥樣硬化載脂蛋白B和脂蛋白(a)。這些改善表明VK2809治療與潛在的心血管益處相關。

　　（2）降低肝臟脂肪含量：該研究成功地達到了次要終點，經過12周治療后，與安慰劑組相比，VK2809治療組肝臟脂肪含量顯著降低。正如先前報道的，治療12周后，VK2809治療組有高達91%的患者肝臟脂肪含量降低了30%。最新報道的數據來自“超級”應答者，分析顯示，治療12周后，VK2809治療組有高達67%的患者肝臟脂肪含量降低≥50%（肝臟脂肪含量通過磁共振成像-質子密度脂肪分數[MRI-PDFF]評估）。

　　（3）安全性和耐受性：2個治療組沒有發生嚴重的不良事件（SAE）。總體不良事件在所有隊列中分布均勻，接受安慰劑的患者與接受VK2809的患者相比發生率略高。第12周和第16周隨訪時，與接受安慰劑的患者相比，接受VK2809治療的患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）平均水平降低。在基線ALT升高的患者中，在第12周和第16周，接受VK2809治療的患者平均ALT水平比安慰劑組降低得更多。在VK2809治療的基線ALT升高的患者中（n=13），第16周的水平相對基線顯著降低20.7U/L（p=0.02）。相比之下，使用安慰劑(n=5)治療的基線ALT水平升高的患者在第16周時相對基線增加11.6U/L。除此之外，在第12周和第16周，與安慰劑組相比，VK2809治療組天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平也表現降低。

　　研究中，VK2809或安慰劑治療的患者中，直接膽紅素、間接膽紅素、堿性磷酸酶、或國際標準化比率（INR）沒有臨床或數值意義的差異，。此外，2個治療組也沒有觀察到明顯的甲狀腺激素軸變化。與安慰劑相比，VK2809治療組心肌肌鈣蛋白和NT-proBNP等心血管毒性指標無明顯變化。此外，VK2809在研究中表現出良好的耐受性，與安慰劑相比胃腸道不良事件沒有差異。，在vk2809治療的患者與安慰劑治療的患者相比無明顯變化，對甲狀腺激素軸。有沒有變化，如心血管毒性標志物肌鈣蛋白和NT-proBNP在vk2809治療的患者與安慰劑組相比。此外，vk2809也被證明是很好的耐受性在這項研究中，與消化相關的不良事件與安慰劑組相比無顯著性差異。

　　VK2809是一種靶向甲狀腺β受體（TRβ）的口服、組織和受體亞型選擇性激動劑，對肝組織以及β受體亞型具有選擇性，提示在一系列脂質性疾病中有良好的治療潛力。VK2809屬于一種新型的前體藥物，在體內裂解，釋放出強大的甲狀腺激素類藥物。肝組織中TR受體的選擇性激活被認為通過多種機制對膽固醇和脂蛋白水平產生有利的影響，包括增加與脂質代謝和清除相關的表達基因。目前，VK2809治療LDL-C升高的NAFLD患者II期研究已經達到了主要終點和次要終點，Viking公司當前也在準備VK2809治療Ia型肝醣儲積癥（GSD Ia）。