腦卒中多基因遺傳風險評分模型建立

　　魯向鋒教授（中）在指導學生進行科研工作。 中國醫學科學院阜外醫院供圖

　　我國居民的第一位死亡原因、患病人群日益年輕化、70%患者均有不同程度殘疾、二次復發率高達40%……腦卒中像一個“惡魔”貪婪地“吮吸”著人類的健康。

　　如何及時有效地篩查出腦卒中高危人群，已經成為全社會關心的話題。

　　“現有的方法主要基于傳統腦卒中危險因素，無法在危險因素出現之前有效地發現腦卒中高危人群。”中國醫學科學院阜外醫院教授魯向鋒告訴《中國科學報》，腦卒中精準防治亟需更為有效的風險評估模型。

　　基于此，魯向鋒與中國科學院院士顧東風團隊經過多年研究，建立了中國人首個腦卒中多基因遺傳風險評分模型，并聯合傳統危險因素篩選，有助于腦卒中發病風險精準預測與分層。相關研究成果發表于《神經病學》。

　　現有篩選模型有一定滯后性

　　腦卒中又被稱為“中風”。根據《中國心血管健康與疾病報告2019》，我國腦卒中發病率為246.8/10萬，男性高于女性、農村顯著高于城市。并且，腦卒中的流行呈現地域性，東北地區腦卒中發病率最高，華南地區最低。

　　“與西方人群相比，我國人群的腦卒中發病率和出血性腦卒中比例更高。”魯向鋒說。

　　一項中國和西方人群腦卒中流行情況的系統綜述證實了魯向鋒這一說法。該綜述顯示，中國人群腦卒中發病率高于西方人群（205~584/10萬與170~335/10萬），中國人群腦出血所占比例也顯著高于西方人群（33%vs12%）。

　　此前多項科學研究已指出，早期識別高危人群，倡導健康生活方式對于腦卒中早期預防至關重要。

　　采訪中，記者了解到，現階段，我國主要通過篩查腦卒中傳統危險因素篩選高危人群，例如，高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動、血脂異常、無癥狀頸動脈狹窄等。

　　基于這些傳統危險因素，我國科學家根據前瞻性隨訪隊列已建立了腦卒中發病風險評估工具——China-PAR風險預測模型。該模型整合了4項最新的中國人群前瞻性隊列隨訪數據，總樣本超過12萬人，通過輸入包括年齡、收縮壓、總膽固醇、吸煙、糖尿病、腰圍等數據，借助數學模型計算出個體腦卒中10年和終生發病風險。

　　并且，值得一提的是，與美國匯集隊列方程相比，China-PAR模型對中國人群10年腦卒中發病風險的預測更加準確，為我國腦卒中的一級預防提供了實用性評估工具。

　　但不足之處是，該模型方法篩選得到的高危人群具有一定滯后性。

　　遺傳風險預測可終生不變

　　“其實，除了危險因素，腦卒中的發生還與遺傳因素密切相關。通過基因檢測可以精準描繪個體全生命期健康畫像，進而預測發病軌跡。”魯向鋒認為，整合腦卒中相關遺傳變異構建遺傳風險評分，將有助于開展腦卒中早期風險預測和精準預防。

　　而目前國際上開展的腦卒中遺傳風險預測研究相對較少，幾乎現有腦卒中遺傳評分均基于歐洲人群構建，由于不同種族人群環境危險因素和遺傳背景的顯著差異，這些遺傳評分對于中國人群并不適用。

　　為此，研究團隊整合了來自東亞人群腦卒中及其主要危險因素的大規模基因組學研究數據，利用500余個遺傳變異構建了腦卒中多基因遺傳風險評分，進而利用4萬名平均隨訪9年的全國自然人群隊列，評價其對腦卒中的預測價值。

　　結果顯示，該遺傳風險能夠有效預測腦卒中發病風險，描繪個體的發病風險軌跡。高遺傳風險個體發生腦卒中的風險是低遺傳風險個體的2倍，兩組人群腦卒中終生發病風險（80歲時）分別達到25.2%和13.6%。如果高遺傳風險個體同時伴有腦卒中家族史、高血壓或糖尿病，那么腦卒中終生發病風險分別將達到41.1%、33.2%或42.5%。

　　“如果通過控制主要危險因素降低腦卒中發病風險，高遺傳風險個體將受益更大。”魯向鋒舉例說，高遺傳風險同時具有理想的血壓水平（收縮壓<120mmHg和舒張壓<80mmHg）的個體，腦卒中終生發病風險只有14.9%，接近了低遺傳風險個體的水平。

　　這就提示腦卒中高危人群通過健康的生活方式或藥物干預可以顯著地降低腦卒中發生風險，甚至抵消先天的遺傳高風險。

　　“因此，應及早通過遺傳背景來篩查腦卒中高危個體并給予個體化指導和干預。”顧東風建議，腦卒中高危人群必須在臨床醫生的指導下嚴格控制血壓、血脂和血糖水平，至少每年一次體檢，并評估腦卒中風險。

　　相比于傳統的臨床危險因素，遺傳評分的潛在優勢在于可在生命早期進行風險評估，并且終生不變。因此，將遺傳評分推廣應用于腦卒中早期發病風險預測，并指導高危人群開展個體化的生活方式或藥物治療干預，對腦卒中一級預防和精準干預具有重要價值。

　　期待建立綜合風險預測模型

　　任何研究都不會一帆風順。

　　在此項研究中，研究人員告訴記者，他們遇到最大困難是優化腦卒中遺傳評分的預測效果。由于遺傳評分的預測效果高度依賴于與種族相匹配的全基因組關聯研究（GWAS）數據，而目前國內缺乏腦卒中的大型GWAS研究，無法獲得與我國人群最匹配的遺傳變異效應值，最初利用歐美人群GWAS效應值構建的評分對我國人群腦卒中發病風險的預測效果較差。

　　“于是，我們通過整合包括日本生物樣本庫等大型腦卒中GWAS數據，從而使評分的預測效果有了一些提升。”論文的作者之一、中國醫學科學院阜外醫院副教授劉芳超告訴《中國科學報》，為進一步優化腦卒中遺傳評分的預測效果，他們還嘗試了多種統計分析方法包括機器學習等構建了一系列評分，最終確定使用meta分析的方法整合腦卒中及相關表型遺傳信息構建了一個綜合的遺傳風險評分，該評分與英國生物樣本庫人群構建的包含320萬個遺傳變異的全基因組遺傳風險評分預測效果相當。

　　在審稿的過程中，有審稿人提出了“與傳統模型相比，遺傳風險評分的優勢是什么”這一問題。對此，研究人員特意評估了將遺傳評分加入傳統預測模型China-PAR后模型風險預測和分層的改善情況，并證實了遺傳評分的潛在優勢在于可在生命早期進行評估，并且終生不變，特別在腦卒中的早期預防和治療方面具有巨大潛力。

　　“我們正在推進研發多基因風險評估的試劑盒，希望應用于心腦血管疾病的個體化防治實踐。我們還將開展基于遺傳特征的心腦血管疾病精準干預研究，評估生活方式、膳食營養干預及降壓、降脂藥物治療干預帶來的健康獲益，形成基于多基因風險和環境因素的心腦血管疾病個體化干預方案，實現精準預防。”魯向鋒說。