腦起搏器“馴服”帕金森病

　　“世間有種疾病能讓病人每天在人間與地獄之間來回，這種疾病叫做帕金森病。”一位飽受折磨的 56 歲患者這樣形容帕金森病。帕金森病是一種多發于中老年人的神經系統變性疾病，癥狀表現為動作緩慢，手腳或身體的其他部分震顫，身體失去柔軟性、變得僵硬等，導致生活不能自理，給眾多患者和家庭帶來巨大的身心痛苦和經濟負擔。同樣影響人數巨大的神經系統疾病還有癲癇、疼痛、阿爾茨海默病等。

　　對于帕金森病，目前有 3 種治療方法：藥物、毀損手術、腦深部刺激（一般也被稱為“腦起搏器”）。其中，腦深部刺激治療安全、可逆，療效確切，能有效緩解肢體震顫僵直，提高患者生活質量，是國際公認的最佳外科療法。多年來，腦起搏器神經調控植入器械主要由美國的一家公司生產，昂貴的治療費用讓許多患者望而卻步。如今，清華大學研制出中國第一個治療帕金森病的腦起搏器，目前已通過臨床試驗并獲得產品注冊證，由北京品馳醫療設備有限公司進行產業化，產品價格大大降低，給更多的患者帶來了希望。上文那位56 歲的患者后來成為了清華腦起搏器臨床試驗的受益者，植入腦起搏器并開機后，他曾經的手腳抖動、面部表情僵硬、無法正常行走等癥狀幾乎全部消失，基本恢復了正常生活。

　　幾十年來，在治療神經系統疾病的過程中，傳統的藥物和損毀手術等方法接連遭遇瓶頸，而神經調控植入器械則展現出神經系統疾病治療的巨大潛力。2012 年，原本被寄予厚望的用于抗擊阿爾茨海默病的兩個單克隆抗體藥物 Bapineuzumab 和 Solanezumab 臨床試驗遭遇失敗。《自然》雜志在回顧2012 年科技大事件時，將這一事件列入。研究人員認為，應該尋找可替代解決方案來進行阿爾茨海默病的治療，而腦深部刺激是一種可行的選擇。加拿大多倫多大學、美國約翰霍普金斯大學進行的一項有 6 名患者參加的小規模臨床試驗表明，腦深部刺激能夠減緩大腦衰退，延緩阿爾茨海默病的進程，現在正在進行約有 40 名患者參加的較大規模臨床試驗。不止阿爾茨海默病和帕金森病，包括頑固性高血壓、抑郁、糖尿病壞疽和中風等在內的多種神經疾病都成為神經調控技術臨床研究的對象，部分臨床試驗顯示神經調控具有良好效果。

　　在中國，已故的中國工程院院士、中國神經外科的開拓者和創始人之一王忠誠教授在 2000 年提出，希望清華大學研制國產腦起搏器，指引研究團隊開啟了研制腦起搏器的大門，并在腦起搏器的研發過程中不斷給予研究團隊支持和幫助。現在，已通過臨床試驗并獲得產品注冊證的清華腦起搏器可靠、安全、穩定，主要用于治療帕金森病。其技術原理是：在患者大腦功能部位（一般是丘腦底核）植入刺激電極，由埋植于皮下的延長導線將電極和埋植在胸前的脈沖發生器相連，脈沖發生器發出電刺激脈沖，作用于患者大腦深部的功能區域，從而達到治療效果。

腦起搏器的技術原理：在患者大腦功能部位植入刺激電極，在埋植患者胸前脈沖發生器（左上圖），由埋植于皮下的延長導線連接脈沖發生器（右上圖）和電極（上圖）。脈沖發生器發出電刺激脈沖，作用于患者大腦深部的功能區域，從而達到治療效果。

　　作為一種有源植入類高端醫療器械，腦起搏器具有很高的技術和工程開發難度。腦起搏器要植入人體，因此需要考慮生物相容性、植入電極在電磁場下的響應特征、不同結構在植入環境下的密封特性，以及可靠性測試與評價等一系列設計、制造、測試問題。我們的研究團隊由電子、信息、軟件、材料、制造等領域的科研人員組成，創造性地將航天領域的各種高新技術、高可靠性方法應用在腦起搏器研制中。通過微小衛星、載人航天等領域的技術積累，研究團隊在集成設計制造、可靠性、功耗控制、研發規范等領域實現了創新和突破，從每個微小的器件篩選到整個腦起搏器的制造過程都有嚴格的質保體系，保證了腦起搏器的高品質、高質量。同時，在腦起搏器研制中產生的技術成果，如神經肌肉電刺激方法，又可以服務航天，為航天員對抗空間失重環境下的肌肉萎縮服務。

　　安裝在患者體內的腦起搏器要依靠內置電池來工作，3到5年時間電池電量就會耗盡，患者需再次手術更換部件，這給患者帶來的生理痛苦和經濟負擔不言而喻。為此，清華腦起搏器研發團隊在原有的研發基礎上，開展了第二代清華腦起搏器——可充電腦起搏器的研發工作，以使得腦起搏器能夠連續使用10年以上，大大降低患者的年均治療負擔。

G102R 型雙通道可充電腦起搏器：通過定期體外充電，腦起搏器能持續使用 10 年以上。

　　充電腦起搏器最大的難點在于充電溫度需要進行精確地控制。在無線充電過程中，體內外發射接收裝置對中和距離不確定會導致腦起搏器發熱，如果因此導致溫度升高太多，就會燙傷患者，國外同類產品就曾因此發生過召回事件。為此，研究團隊發明了基于體外溫度測量保護可充電技術和雙閉環控制技術，使溫度控制精度達到 0.1 攝氏度，無線充電溫度控制性能優于國外同類產品。

　　在研究腦起搏器的過程中，研究團隊還在若干前瞻性腦起搏器基礎研究方面取得了有重大價值的研究成果。研究團隊發現，國際上現有的腦起搏器尚不能和高場強核磁掃描良好地相容，為此發明了基于碳納米材料薄膜等包裹的新電極結構，使電極偽影減少 95%，電極發熱量減少 90%。這一性能提升意味著，未來清華腦起搏器能夠在核磁設備下工作，且不會對患者的核磁檢查造成影響。

　　另外，腦起搏器植入人體后，需工作數年乃至十年以上，這就會產生另外一些問題。一方面，隨著人們對腦科學認識的逐步深入，研究發現，這樣長的時間可能會產生新的電刺激模式，為此研究團隊提出了“軟件起搏器”的概念，發明了植入后通過無線通信更新腦起搏器軟件系統的方法。另一方面，腦起搏器植入人體后，隨著患者病情的進展或變化，需要定期去醫院程控調整刺激參數，不僅患者家庭負擔沉重，而且很難及時得到最佳的治療。為此研究團隊研發了閉環刺激控制方法，在腦起搏器電極進行刺激治療的同時，采集腦深部核團的電生理信號，由腦起搏器進行計算，評估患者疾病狀態并自動調整刺激參數，實現“按需起搏”的自適應治療。

　　通過這些關鍵的技術突破，清華大學建立了腦起搏器制造工藝流程和神經調控技術自主知識產權體系，已經累計申請美國ZL兩項，中國ZL 48 項（包括發明ZL 35 項），其中已有 18 項發明ZL、5 項實用新型ZL和 5 項外觀ZL獲得授權，并有軟件著作權2項；還形成了由單通道腦起搏器、雙通道腦起搏器和雙通道可充電腦起搏器及相關體外產品組成的腦起搏器產品系列。

生產腦起搏器的潔凈車間：從每個微小的器件篩選到整個起搏器的制造過程都有嚴格的質保體系，保證了清華腦起搏器的高品質、高質量。

　　2009 年 12 月，第一位植入清華腦起搏器的患者擺脫了多年的手、腳震顫，沒有任何表情的“面具臉”露出了笑容。截至 2014 年 3 月，利用清華腦起搏器進行的植入手術（連同臨床試驗在內）已近 600 例次，術后隨訪最長達到 52 個月。這表明清華大學研制的腦起搏器療效可靠、性能穩定，大大降低了患者的治療成本。清華腦起搏器的研制成功使中國成為繼美國之后，全球第二個能夠生產制造腦起搏器并將其應用于臨床的國家，將惠及眾多患者，推動該醫療領域的進步和發展。這也意味著中國將成為第二個能夠建立神經調控產業的國家。

　　腦起搏器的研制成功推動了清華大學對“神經調控技術國家工程實驗室”的建設，也讓研究團隊看到了未來工作的新契機。在未來 3 年內，神經調控技術國家工程實驗室將獲得雙通道可充電腦起搏器、雙通道腦起搏器、單通道加強型腦起搏器、迷走神經刺激器等神經調控產品的注冊證，進行神經調控器械的設計、樣機研制、可靠性保障、臨床試驗和規模化生產技術的研發和儲備，進一步發展中國的神經調控產業，為上千萬功能性神經疾病和精神疾病患者造福。清華大學還將聯合國內外神經調控領域的優勢高校、醫院和研究院所，在光遺傳、碳納米技術應用、腦認知等若干領域開展應用基礎研究，力爭在神經調控應用基礎領域有更多的原創性研究成果，引領科研和產業的發展方向。

　　腦起搏器作為目前唯一直接作用于神經中樞的人工裝置，不僅是治療帕金森病的有效手段，也為大腦和神經科學提供了一個良好的研究工具。從更廣闊的層面來看，清華大學研制的腦起搏器將為進一步了解大腦的運行機制，實現感官、意識、語言、行為等腦功能的調控，甚至“植入知識”“大腦讀寫”“知識拷貝”“精神不朽”提供無限的想象和探索空間。

　　備注：本文作者李路明，發表于《科技縱覽》2014年5月刊。李路明教授是神經調控技術國家工程實驗室主任、清華大學航天航空學院航空宇航工程系主任、國家杰出青年科學基金獲得者、教育部長江學者特聘教授。