膿毒癥相關性腦病的研究進展

　　膿毒癥相關性腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是一種全身炎性反應所引起的彌散性腦功能障礙，以意識改變為特征，可有譫妄、昏迷、癲癇發作或局灶性神經系統體征，是ICU中常見的膿毒癥并發癥。膿毒癥患者并發SAE，其病死率增加20%左右。由于SAE診斷標準尚未確定、臨床上鎮靜藥物及肌松藥的使用、機械通氣、患者自身存在神經系統潛在損害疾病等影響，SAE發病率臨床報道差異較大，從9%到71%不等。本文就SAE的發病機制、臨床表現和診斷治療進行綜述。

　　1.發病機制

　　SAE發病機制尚未完全闡明，目前認為SAE是多種因素綜合作用的結果。

　　1.1血-腦脊液屏障（blood-brain barrier，BBB）損傷

　　BBB由內皮細胞、星形膠質細胞足突和外膜細胞組成。生理情況下，BBB通過調節神經系統微環境控制腦血管血流量，減少了一部分對腦組織有害的因素，為腦組織提供了一個相對穩定的內環境。膿毒癥早期，一氧化氮（nitric oxide，NO）抑制前炎癥反應，引起腦血管內皮細胞的激活和功能障礙。膿毒癥時，血管內皮細胞的緊密連接打開，緊密連接蛋白減少，同時血液中的炎性因子和內毒素也不斷激活腦血管內皮細胞，增加BBB的通透性。活化的補體可能會激活神經膠質細胞，釋放促炎因子，產生其他的有害物質導致BBB的損傷。由于BBB的通透性增加，各類炎癥因子、細胞因子和假性神經遞質可較易進入腦實質，進而影響腦組織的循環灌注、物質代謝、信號轉導等過程。

　　在SAE動物模型靜脈注射Evans藍染料后，海馬中Evans藍染料外滲明顯增多，提示在SAE中BBB的通透性增加。米諾環素是第二代半合成的四環素類廣譜抗生素，除抗菌外還具有抗炎及神經保護等其他藥理學特性，在膿毒癥動物側腦室內注射米諾環素可改善膿毒癥動物BBB通透性，抑制小膠質細胞的活化，減輕急性腦氧化損傷和炎癥，改善膿毒癥動物遠期認知功能損害。

　　1.2氨基酸、神經遞質的改變及大腦信號傳遞紊亂

　　膿毒癥時，由于BBB受到損傷導致通透性改變、患者體內芳香族氨基酸增高等因素導致腦組織芳香族氨基酸增多，使腦組織中芳香族氨基酸與支鏈氨基酸的比例增高，假性神經遞質合成增多，干擾正常神經細胞功能，可能是SAE的發病機制之一。膽堿能抗炎通路是最近發現的一種神經免疫調節機制，研究表明SAE與多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸、5-羥色胺受體等的表達和膽堿能通路有關。

　　在動物實驗中研究發現迷走神經-膽堿能抗炎通路可能通過下調炎癥介質的表達，對大腦和全身損害的相關機制起到保護作用，使SAE的病情得到緩解，減輕腦損傷，改善腦功能，膽堿能抗炎通路為SAE提供了潛在的治療干預靶點，給防治SAE提供了新的思路。最近，在SAE動物模型腹腔內注射可逆性膽堿能酶抑制劑石杉堿甲可起到神經保護作用，其機制可能是由于石杉堿甲通過恢復膽堿能神經功能及膽堿能抗炎通路，從而對SAE動物起到一定的保護作用。

　　膿毒癥時，機體釋放的炎癥因子通過受損的BBB進入腦組織中，進而引起應激反應，這一過程主要受兩種途徑調節。一是炎癥因子激活迷走神經的軸突細胞因子受體，由于迷走神經核和腦干的各種自主神經核相連接，尤為重要的是控制腎上腺軸、抗利尿激素分泌的下丘腦室旁核和整合壓力反射的孤束核，進而導致激素分泌及調節的異常。二是室周器附近的神經內分泌和自主神經核缺乏BBB的保護，炎癥因子直接作用于這些神經核表達先天性免疫及適應性免疫系統成分后，引起炎性因子和抗炎因子的釋放。這些因子（如前列腺素、趨化因子、NO等）可直接或間接作用于小膠質細胞、星形膠質細胞及神經元，引起神經細胞信息傳遞和神經內分泌的紊亂，成為大腦信號傳遞紊亂的原因。

　　1.3腦血流改變

　　由于腦組織的能量來源主要由糖的有氧代謝提供，幾乎沒有能量儲備，因此腦組織對缺血/缺氧較其他組織更為敏感。膿毒癥患者由于心肌收縮功能受到抑制，導致心排血量降低，從而造成腦組織的血流灌注不足。另外，膿毒癥患者腦血管自主調節能力下降，腦血管對血液中二氧化碳濃度的反應性失調，NO也有可能影響了腦血管自主調節能力，血管周圍水腫、毛細血管通透性的增加和微血栓的形成均會導致腦組織微循環障礙。由于膿毒癥時腦組織的灌注受到影響，腦缺血/缺氧引起腦組織損害，引起一系列的神經精神癥狀，嚴重時可造成神經元的壞死、凋亡等不可逆的損害。

　　1.4線粒體功能障礙和細胞凋亡

　　膿毒癥早期，在炎癥因子、活性氧及NO的作用下，線粒體產生的ATP減少，能量合成的不足可能導致組織和器官的損傷。在動物實驗中，應用線粒體靶向性肽SS-31治療膿毒癥動物，可以改善膿毒癥動物認知功能，減少病死率，其原因可能是改善了線粒體的功能障礙。有證據表明，相比正常腦組織，在血腦屏障受損的某些部位，更多神經元在膿毒癥期間發生凋亡。可能是線粒體基因調節劑如bax和產物（如細胞色素C）起了重要作用。

　　膿毒癥時，活化的巨噬細胞能夠將芳香族氨基酸中的色氨酸合成代謝為喹啉酸，喹啉酸可作用于天冬氨酸受體，天冬氨酸受體激活后，可進一步激活誘導型NO合酶與鈣依賴酶，生成氧自由基，進而損傷腦細胞DNA，引起腦細胞的凋亡。Omi/HtrA2是一種寡聚絲氨酸蛋白酶，存在于大部分正常組織器官中，Omi/HtrA2信號通路在介導神經細胞凋亡上起著一定作用，高溫相關絲氨酸蛋白酶A2抑制劑Ⅰ（Ucf-101）是Omi/HtrA2的特異性抑制劑，Ucf-101預處理可抑制細胞凋亡，減輕膿毒癥大鼠的腦氧化損傷和認知功能損傷。

　　1.5炎癥介質與補體系統

　　膿毒癥時炎癥系統過度激活，導致機體釋放大量炎癥介質，其中TNF-α被認為是最重要的炎癥介質。TNF-α可誘導中性粒細胞浸潤腦組織、中性粒細胞凋亡和腦水腫的發生，同時也影響中樞神經系統介質多巴胺、去甲腎上腺素及血清素的神經傳遞功能，引起認知功能減退。補體系統的活化有利于機體清除病原體，調節炎癥反應，但過度激活的補體系統刺激促炎因子及活性氧的生成，對機體產生不利影響。研究表明補體抑制的膿毒癥小鼠僅表現輕微的炎癥反應、細胞凋亡及腦水腫，提示補體系統在SAE發病機制中起到一定作用。

　　2.診斷及治療進展

　　2.1診斷

　　SAE在臨床上主要表現為精神狀態的急劇惡化（如認知功能障礙、定向力障礙、譫妄、狂躁、嗜睡、昏睡、昏迷等），部分患者會有伸肌強直以及周圍神經功能障礙的表現，撲翼樣震顫和肌痙攣等癥狀較少見。SAE的診斷是一個排他性診斷，在診斷上需要排除腦出血、腦梗死、中樞神經系統感染、肝性腦病、胰性腦病、韋尼克腦病、肺性腦病、腎性腦病、免疫相關性腦病等。

　　ICU意識模糊評估評分主要通過觀察患者精神狀態的改變或波動、注意缺損、意識水平改變和思維混亂這4個特征給予評分，廣泛用于評估重癥患者譫妄的發生，有報道稱ICU意識模糊評估的靈敏度和特異度分別達到80%和95.9%。研究發現膿毒癥患者存在腦電圖（electroencephalo-gram，EEG）的異常，EEG的表現形式與SAE的嚴重程度有關。在輕至中度SAE時，EEG主要表現為α的節律變緩，可伴θ波出現，提示有皮質功能的障礙；在重度SAE時，α的節律減慢更加顯著，并出現δ波、三相波，甚至有抑制波或爆發性抑制波，提示有基底神經節和間腦功能的障礙。

　　體感誘發電位（somatosensory evoked potentials，SEPS）不受持續鎮靜的影響，有助于SAE診斷，SAE患者SEPS皮質和皮質下途徑波幅衰減、峰潛伏期延長，其程度與SAE嚴重性有關。SAE患者在頭顱CT/MRI上無特異性的表現，但頭顱CT/MRI檢查可排除腦出血、腦缺血等疾病，嚴重SAE患者存在可逆性的彌漫性腦白質損傷，影像學檢查發現腦組織萎縮和室周白質受損，白質密度全面降低以及腦腫脹。經顱多普勒（transcranial doppler，PCD）能夠連續、無創地監測腦血流的狀態，PCD監測能夠預測膿毒癥患者譫妄的發生。

　　神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是一種神經元內酶，NSE的升高可反映神經元受到損傷；中樞神經特異蛋白（S100β）的升高表明有神經膠質細胞損傷和BBB功能異常，且與膿毒癥的嚴重程度有關。但由于NSE和S100β的敏感性和特異性較差，在臨床上的應用多有爭議，但也有學者認為S100β對SAE有較高的輔助診斷意義。最新發現鈣結合蛋白A8（S100A8）可能是更好用于診斷SAE和預測預后的生物標志物。

　　C反應蛋白和降鈣素原檢查有助于對全身感染狀態的判斷，腦脊液檢查可排除中樞神經系統原發性感染。美國精神學會的精神障礙診斷與統計手冊修改了關于譫妄的診斷標準，即所有醒覺狀態的改變（除昏迷），都包括在譫妄的定義中。由于SAE主要表現為精神狀態的急劇惡化，有學者提出用膿毒癥相關性譫妄去替代SAE，并提出了相應的診斷思路，對SAE的診斷提供了參考。

　　2.2治療

　　現階段對于SAE尚無特效的治療方法，目前主要根據其病理生理改變和臨床表現，采取綜合性治療措施。主要包括積極治療原發病，及時有效地使用抗生素控制感染，支持呼吸和循環功能，減輕神經炎癥，抑制氧化應激，防治并發癥等。其中，積極控制感染是防止SAE發生發展、降低病死率的關鍵措施，從明確感染到應用恰當抗生素的時間間隔長度是影響患者入住ICU和住院天數的獨立決定因素。初始經驗性抗菌藥物治療的作用至關重要，其使用是否恰當決定患者預后，改進初始經驗性治療藥物會顯著降低患者的病死率。

　　右美托咪定在脂多糖誘導的膿毒癥模型中可以降低TNF-α和IL-6的表達，從而改善神經細胞的炎癥反應過程。在臨床研究中，膿毒癥患者體內試驗發現右美托咪定組比勞拉西泮組患者腦功能障礙發生率降低，機械通氣時間縮短，病死率也有所下降；因此右美托咪定可能更適用于需要鎮靜的SAE患者。他汀類藥物有改善內皮功能和減輕神經炎性反應的作用，有臨床研究發現使用他汀類藥物能夠預防危重患者譫妄的發生，他汀類藥物是否能降低需要機械通氣的重癥患者發生譫妄風險的試驗正在進行。

　　白藜蘆醇是一種天然的多酚類物質，具有抗氧化、抗炎等藥理特性。動物實驗發現在SAE小鼠腹腔內注射白藜蘆醇可減輕SAE小鼠神經細胞凋亡。白藜蘆醇為SAE的治療和改善預后提供了思路，然而白藜蘆醇對SAE的保護作用仍有待進一步的研究。在動物實驗中發現SAE大鼠的腦紅蛋白合成增加，用氯化血紅素預處理SAE大鼠，可誘導腦紅蛋白基因的表達，減少神經細胞凋亡，減輕神經細胞和線粒體的損傷；而用反義寡核苷酸干預SAE大鼠，可抑制腦紅蛋白基因的表達，增加神經細胞凋亡，加重神經細胞和線粒體的損傷。因此推測腦紅蛋白在改善腦組織缺氧、解毒、神經細胞凋亡和大腦信號轉導通路上起到一定作用，可能具有神經保護作用，但具體機制尚未明確，腦紅蛋白可能是防治SAE的研究方向之一。

　　人參中的主要成分人參皂苷Rg1具有抗炎和神經保護作用，人參皂苷Rg1預處理膿毒癥小鼠，可減少炎癥因子的表達，并減少神經元凋亡，從而提高了膿毒癥小鼠生存率，改善其認知功能，人參皂苷Rg1可能是SAE有前景的治療策略。梁道業等應用醒腦靜注射液聯合連續性腎臟替代治療SAE患者后，急性生理與慢性健康評分Ⅱ及格拉斯哥昏迷指數評分改善，意識恢復時間有所縮短，改善了患者病情，進一步的研究仍在探索之中。亦有研究報道胰島素強化治療、活化蛋白C及β腎上腺素能受體可以降低SAE的發病率或改善臨床癥狀，但目前尚無充足證據。

　　3.結語和展望

　　SAE病死率高，預后差，一些幸存的患者在出院后仍然可能存在認知功能障礙，在一定程度上影響了患者出院后的生活質量，給家庭和社會增加了負擔。SAE病理生理機制復雜，核心機制至今尚未闡明。SAE的診斷主要依據臨床表現，同時需排除其他腦病，輔助檢查可能有助于SAE的診斷。現階段對于SAE未有特效的治療，動物實驗為SAE的治療提供了一定的參考。深入研究SAE的發病機制可為SAE的診斷和治療提供更多的理論依據。