腈水解酶改造及手性γ氨基丁酸前體化合物合成

　　手性γ-氨基丁酸類化合物具有鎮靜、催眠、抗驚厥、降血壓等生理作用，在神經系統藥物開發中占有重要地位，已上市藥物有(S)-普瑞巴林 (Lyrica)、(R)-巴氯酚 (Lioresal) 等。3-取代-4-氰基丁酸是合成手性γ-氨基丁酸類化合物的前體，可由腈水解酶立體選擇性水解二腈類化合物獲得。現有工藝腈水解酶催化活性低、光學選擇性不強，不能滿足工業上的高催化效率、高立體選擇性的生產要求。

　　中國科學院天津工業生物技術研究所研究員朱敦明、吳洽慶帶領的生物催化與綠色化工團隊，將來源于Synechocystis sp. PCC 6803的腈水解酶SsNIT與底物3-(4-氯苯基)-戊二腈進行分子對接，采用半理性設計及飽和突變的方法，獲得一個對3-取代戊二腈類化合物展現優良水解活性及更高立體選擇性的突變體。轉化實驗表明，突變體催化水解3-取代戊二腈類化合物，最高時空產率超過野生型酶30倍以上。通過進一步模擬分析發現，腈水解酶底物結合口袋發生了改變，被擴大的活性中心區域及活性口袋入口是突變體酶活性提高的原因。該研究為高效率、高立體選擇性合成手性光學純γ-氨基丁酸類原料藥奠定了堅實的基礎。相關研究成果已于2月21日在Catalysis Science & Technology(2019, 9, 1504–1510)上發表，6月12日被期刊編輯選入2019年度期刊HOT文章。