藥物成癮的發生是一個迅速的躍遷過程:從很少的、偶爾的用藥行為跳躍到長期的、穩定的成癮狀態。這個過程的發展有多快 ? 有多少比例的用藥者會成癮 ? 成癮所涉及的腦機制是什么 ? 要回答這些問題 ,動物模型是必不可少的。因為很顯然 ,不能在人體上進行用藥的試驗 ,同樣也很難在人體上進行相關的腦機制研究。自身給藥( self - administration)模型利用操作性條件反射原理 ,動物在做出程序所設定的動作后 ,即可獲得一定量的藥物。由于該模型較好地模擬了人類的用藥行為 ,故在成癮研究中得到了廣泛的應用。
1 自身給藥模型設備
1.1 硬件
自身給藥系統由計算機、連接板卡、線纜、實驗操作籠組成。計算機為普通的 PC 兼容機 ,板卡接口的數目決定一臺計算機可以控制的試驗籠的多少 ,也就是一次可以做多少只動物的實驗。試驗籠裝配有輸入輸出設備 ,輸入設備一般有鼻觸、踏板;輸出設備包括燈光、聲音、給藥裝置。給藥裝置根據給藥方式的不同 ,可以有食物泵、液體泵、注射泵 ,顱內給藥需要微注射泵。靜脈或顱內給藥動物的輸液管均經保護管、轉軸( swivels)與輸液泵相連 ,轉軸允許動物自由活動的同時輸液管不會纏繞打結。
1.2 軟件
自身給藥裝置在經歷了繼電器控制、集成電路控制之后 ,目前已發展到軟件控制。該類程序一般都借用工業上使用的 state notation程序 ,利用程序語言設計
2 自身給藥的類型
2.1 給藥途徑
自身給藥可以通過幾乎所有的臨床給藥途徑來實現。使用最多的是靜脈給藥 ,另外還有顱內給藥、口服給藥、吸入給藥。靜脈給藥較好地模擬了人類阿片類藥物的使用方式。其給藥量準確 ,容易控制 ,起效迅速 ,實驗動物需接受靜脈埋管手術 ,對實驗室的無菌設施有一定的要求 ,實驗維護有一定的難度 ,長期實驗靜脈留置管容易堵塞、脫落。顱內給藥包括腦室給藥和核團給藥 ,不存在血腦屏障和首過效應的問題 ,便于觀察藥物對中樞神經系統的直接作用。如果藥物的鎮靜或鎮痛效應與強化效應分別作用于不同的腦區 ,那么顱內給藥則可以有效地研究藥物的強化效應并避免藥物的鎮靜、鎮痛效應的干擾。核團給藥劑量低 ,要求定位準確 ,同樣存在感染和埋管脫落的問題 ,并且藥物局部注射可能會引起注射局部pH值、滲透壓、離子平衡等非特異性改變 ,藥物可能彌散到其它腦區 ,動物多次自身給藥后給藥局部可能失活 ,注射時要避免壓力對腦區的損傷[3 ],另外 ,還要證明全身給藥與當前顱內給藥是相同的機制。總體上 ,其對于腦獎賞中樞的定位研究以及不同腦區的機制提供了獨特的手段。口服給藥可以是攝入摻有藥物的飼料 ,或飲用含藥物的液體 ,或經由胃內插管給藥。此種方法操作方便 ,無需手術 ,可以作大樣本的研究。主要應用于酒濫用的研究 ,但干擾因素較多 ,很多藥有苦味 ,很難找到合適的添加劑 ,容易受到食欲的影響 ,攝入的液體量、成分必須統一、規范[4 ]。吸入給藥能最大程度地模擬尼古丁、可卡因、大麻及揮發性溶劑等物質的濫用方式 ,但動物多數不愿吸入煙霧 ,給藥量不易精確 ,技術要求較高 ,設備昂貴 ,使用受到限制。
由于技術的進步 ,目前自身給藥試驗時動物不僅可以自由地在籠中活動 ,甚至可以擺脫給藥導管的限制 ,在隨身輸液泵和電子技術的支持下 ,實現更大限度的自由活動。這項革新性技術目前主要應用在顱內給藥(可避免動物活動拉伸輸液管造成的給藥量不準確)或大動物身上[5 ]。
2.2 給藥程序
根據實驗設計的不同 ,給藥程序可分為簡單程序、累進比率、復合程序和二次程序。簡單程序有固定比率 (fixed ratio , FR) 和固定間隔 (fixed interval ,FI) 。固定比率可以反映藥物的激發作用 ,固定比率成模快 ,使用較多 ,但有人認為其只能反映人類用藥的啟動反應 ,對強迫性用藥行為和強烈的藥物渴求反映不夠[6 ]。間隔程序描述動物碰觸開關行為與獲得強化藥物的時間延遲關系 ,指在實驗中設定一定的時間間隔 ,動物在間隔期的反應不會得到獎賞 ,而非間隔期的行為則可獲得獎賞。固定間隔可以反映藥物的非特異性作用。累進比率(progressive ratio ,PR)一般呈指數式上升 ,根據動物的斷點(break point)來表現藥物的強化屬性。傳統累進比率方法強調斷點 ,實驗周期較長 ,一般為一個月左右。實驗動物在斷點后由于比率太高而失望 ,對踏板失去興趣 ,連續 1 - 3 d 不能得到藥物注射 ,影響了藥物維持所必須達到的血濃度 ,使得重復實驗時踏板次數不穩定。王衛平等采用每日比率累進法 ,以每日所能達到的最高比率值為實驗數據 ,每天實驗時間 22 - 23 h , 每天的比率均重新開始 ,避免了連續幾天得不到藥物的問題 ,使藥物血濃度始終維持在相對穩定的水平 ,這樣更符合精神依賴性藥物維持的基本原理。另一優點是縮短了實驗周期 ,使累進比率實驗能在10 d內得到結果[7 ]。二次強化程序將覓藥行為(drug seeking)與用藥行 為 ( drug taking ) 分 離 , 動 物 碰 觸 覓 藥桿(the seeking lever)并不能直接得到藥物 ,而是獲得按壓給藥桿(the taking lever)的機會 ,按壓給藥桿之后獲得獎賞 ,以此模擬人類為獲得藥物所作的努力[8 ],并有效地減小了藥物的直接影響。二次程序多用于靈長類動物 ,目前用于嚙齒類的也日益增多。