2.3 給藥時間
長時程給藥 ( long - access , LgA) 與短時程給藥(short - access , ShA)其自身給藥的模式會有很大的差別。有很多研究顯示了這種差異并探討了其神經機制。例如Vanderschuren先訓練大鼠接受可卡因限量自身給藥(limited cocaine self - administration) ,然后給予足底電擊伴條件信號 ,發現大鼠的覓藥行為被顯著地抑制;相同的大鼠隨后接受了可卡因加量給藥(extended cocaine taking)訓練 ,此時厭惡性條件刺激的信號便不能抑制大鼠的覓藥行為 ,實驗者同時還證明了大鼠的脫抑制既非喪失恐懼感 ,也非對藥物的激勵效應敏感化 ,從而認為這種現象反映了成癮者即使面臨不良后果仍要用藥的強迫性用藥行為[8 ]。而Mantsch等發現長時程組藥物的攝入量明顯高于短時程組 ,并且長時程組更易于復發 ,LgA組的神經內分泌系統的激素水平和基因表達與 ShA組有顯著性差異 ,相關腦區的分子改變亦不相同[9 ]。認為這可能是成癮的機制之一。
3 自身給藥模型的代表性
要證明自身給藥確實反映了人類的成癮行為,首先必須證明動物的給藥行為確實是藥物的獎賞效應導致的 ,而藥物可能對實驗動物的自主活動和探索活動產生影響 ,很多精神活性物質可以提升動物的自主活動 ,從而有可能引發偶然的壓桿或鼻觸行為。解決的辦法是設置自身對照或同軛(yoked)對照。自身對照采用兩個給藥觸發裝置 (鼻觸或杠桿) :有效裝置與無效裝置。藥物可能對兩個給藥裝置的觸發行為都有影響 ,計算多個動物兩個裝置的觸發均值可以看出強化效應對給藥行為的影響。Yoked對照采用配對設計 ,一個動物的壓桿行為同時觸發兩個動物的給藥 ,同時記錄兩個動物的壓桿行為 ,比較組間的差異 ,則可得出強化效應及非特異性作用的多少。例如小鼠可形成東莨菪堿自身給藥 ,但是 Yoked組的觸發行為也輕度增高 ,說明東莨菪堿的自身給藥至少部分是因為藥物直接作用導致的活動增高引起的[10 ]。
4 自身給藥的影響因素
4.1 實驗對象
不同物種在自身給藥的獲得及維持上有著不同的特點。同一物種不同品系即使在相同給藥模式下 ,血藥濃度相當 ,也存在反應模式的差別[11 , 12 ]。猴是群居動物 ,有著與人類社會相似的社會等級。Morgan等發現 ,低等級的猴更易形成可卡因自身給藥 ,并具有與高等級猴不同的生物學改變[13 ]。
4.2 藥物因素
不同的給藥方法不但可以影響自身給藥的形成速度 ,還可以影響藥物的強化屬性。例如Morgan等報道使用無節制自身給藥(binge self - administration) 加剝奪訓練 ,可以使大鼠對可卡因的強化效應敏感化 ,而采用普通的 FR給藥程序則無此效應[14 ]。由于人類普遍存在多種精神活性物質混合使用的情況 ,成癮模型對此現象也進行了模擬研究。很多研究發現預先暴露于一種成癮物質可以影響其它成癮物質的使用[15 ],一般是促進作用。
4.3 環境與應激對成癮物質的易感性是當前研究熱點之一。相關的基因研究提示基因差別并不能完全解釋易感性的不同 ,環境和應激也發揮著十分重要的作用。有關環境與應激對成癮行為影響的研究數量眾多 ,并且十分深入。如 Kosten 等的一項研究發現 ,出生后即接受隔離應激的鼠成年后更易于可卡因成癮[16 ]。環境從很多方面影響自身給藥的用藥行為。尼古丁的欣快、強化、精神效應較其它成癮藥物小很多 ,但其濫用潛力卻與那些藥物相當或超過它們 ,戒煙的難度絲毫不低于其它成癮物質。可能的解釋是環境信號構成條件性強化因子 ,并具有強大的動機屬性 ,從而維持濫用[17 ]。Falk于1961年發現,當每分鐘給予限食的大鼠一粒食物時,短時間內大鼠飲用大量的液體。他將這種現象命名為程序誘導的煩渴 ( schedule - inducedpolydipsia ,SIP)[18]。這一現象很快用于成癮的研究。在訓練SIP同時加入藥物即為程序誘導的自身口服給藥(schedule - induced oral drug self - administration)。在SIP行為的啟發下,Singer 等建立了程序誘導的靜脈自身給藥模型,并開展了系列的研究。程序性供應食物使得通常條件下無法建立靜脈自身給藥行為的藥物形成穩定的自身給藥行為[19]。
5 利用自身給藥模型所作的代表性研究
5.1 驗證藥物的依賴性
由于自身給藥模型是建立在強化的基礎上,所以被用來評定藥物的依賴性。例如gamma -hydroxybutyric acid (r-羥丁酸)成功地應用于減輕酒和阿片類的戒斷癥狀 ,那么其本身有無精神依賴性Fattore 等利用自身給藥模型和條件性位置偏愛(CPP)模型 ,證明了r-羥丁酸能在鼠身上形成自身給藥和CPP ,從而為其臨床應用提出了警告[20]。應用自身給藥模型分別驗證了鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride) 和二氫埃托啡的精神依賴性 ,為臨床應用提供了參考。
5.2 對成癮涉及腦區的研究利用顱內自身給藥可以評定與藥物強化特性相關的腦區。例如McKinzie 等的研究顯示可卡因的強化效應與伏核的殼(shell)區關系密切 ,而與核(core)區的關系不明顯[23 , 24 ]。陸林等利用靜脈自身給藥研究了可卡因戒斷三個月不同時期大鼠腹側被蓋區和伏核的分子適應性變化[25 ]。綜合許多動物自身給藥和人類功能影像的研究 ,目前認為條件刺激和信號對復吸的發生起關鍵的作用 ,而其神經機制則集中指向杏仁核、前扣帶回、眶額皮質等腦區[26 ]。
5.3 易感素質研究
大量的臨床觀察及研究顯示成癮者具有人格素因。自身給藥對此進行了模擬研究。研究表明大鼠在新奇環境的探索活動與酒精的自身給藥的形成速度存在正相關[27 ]。發現新奇環境反應高者更易形成自身給藥,給藥更規律,藥量更大[28 ]。
5.4 尋找成癮的治療和預防方法
自身給藥模型可以用于戒毒新藥或待開發化學物的有效性及不良反應的研究。例如利用自身給藥模型觀察多巴胺再攝取抑制劑2β-propanoyl-3β-(4-tolyl)-tropane(PTT)[29],可卡因同型物HD - 23[30]對可卡因自身給藥的影響。單次注射藥物可引燃(prime)復吸行為 ,而某些物質可提高引燃閾值,從而有可能成為預防復吸的藥物[31]。
5.5 對復吸相關機制的研究
由于戒斷癥狀的持續期及強度明顯與復吸的發生不平行,部分成癮物質軀體戒斷癥狀很輕 ,以致有些學者否定負性強化對于復吸的作用。但最近人們對于戒斷癥狀有了新的認識:戒斷癥狀可以條件化。例如脫毒過后的病人回到用藥的環境即會體驗強烈的條件性戒斷癥狀。對戒斷癥狀的認識轉向了所有成癮藥物都很常見的、本質上更具有激發性的負性情感狀態。負性情感狀態不僅通過負性強化,還通過改變正性強化刺激的調節點 ,增加藥物的正性效應和條件性正性藥物效果,從而具有動機屬性[32]。自身給藥是一種建立在隨機行為基礎上,通過強化得到的操作式行為反應。行為藥理學認為:隨機行為形成的操作式條件反射,其產生和維持都依賴于行為的結果,即某些“美好的”或可避免“壞的”結果,該結果可使隨機行為的重復概率增加,引發該結果的因素稱為強化因子。因此,理論上可以建立反映負性強化機制的自身給藥模型,但由于認識上的差異以及技術方面的原因,目前自身給藥模型主要建立在正性強化機制的基礎上。
Goldberg等用綠燈亮表示注射納洛酮 ,猴子壓桿使綠燈熄滅并停止注射納洛酮60s,一開始動物會在燈亮和藥物注射后壓桿,經過燈光與注射多次匹配訓練 ,嗎啡依賴猴子可學會在綠燈亮之后、藥物注射之前即壓桿[33]。這一動物模型反映了條件性戒斷的負性強化屬性。
綜上:自身給藥模型較好地模擬了成癮的行為