引子：每個人都有一套記錄在46條染色體中的生命密碼，每個新的生命或新的細胞產生時，這套生命密碼就被復制一次。復制過程中不可避免會出現各種錯誤，因此強大的錯誤修復機制就非常重要。有一種叫做范可尼貧血的遺傳病便是因為先天性錯誤修復功能的缺陷所致。
1927年，瑞士的一名叫Guido
Fanconi兒科醫生發現一個家庭中三個男孩出生時都有身體畸形，都在5-7歲之間出現貧血癥狀，并予以報道。后來這種常伴有先天性多發畸形，并有先天性再生障礙性貧血表現的遺傳性綜合征被命名為范可尼貧血。研究者很快發現，范可尼患者染色體與正常人不同，尤其在DNA交聯劑的誘導下會大量斷裂，具有染色體不穩定性。隨著基因研究的深入，后續的研究表明，這類患者主要是因為累及“范可尼貧血互補群蛋白”的一組基因突變而導致的遺傳病。
我們每個人都攜帶著自己的一套約30億個核苷酸信息組成的生命密碼，這些生命密碼記載在細胞核中，在顯微鏡下通常以二倍體46條染色體的形式存在。我們的生命密碼準確而有序地記載在染色體上，在特定的時間和組織中，部分信息被打開和翻譯，從而有序地執行生命的功能。我們每個新的生命和身體中每一個新的細胞的產生都伴隨著這套生命密碼的復制，在每次復制過程中由于自身或環境因素的影響等原因，不可避免會出現一些錯誤。但在基因關鍵序列中的哪怕一個堿基的錯誤都可能會導致嚴重的疾病，因此人類進化出了一套強大而精確的修復功能，來發現和修復這些錯誤。
在這些可能出現的錯誤中，由于染色體在復制過程中需要形成復制叉、同源染色體交聯等臨時性的結構，或者由于受環境交聯劑影響等形成的染色體交聯都需要被正確修復。“范可尼貧血互補群蛋白”便是一組執行染色體交聯修復功能的蛋白，當這一群蛋白中的一種發生突變而導致功能異常時，便可能會導致染色體復制時形成的臨時性結構或異常交聯修復的困難。因此范可尼貧血的患者在DNA交聯劑的誘導下會呈現大量斷裂的分裂相，表現為染色體不穩定性，染色體斷裂實驗也成為范可尼貧血的經典實驗室檢查方法。當染色體復制時的錯誤不能被正確修復時，就容易積累各種基因的損傷和突變，而且這些損傷和突變具有相當的隨機性。因此，雖然范可尼貧血患者受精卵的基因組序列的生命密碼可能并不攜帶非常多的基因突變，但隨著體細胞的分裂和增值，不同器官的細胞都有可能產生不同的基因突變。導致功能缺陷的基因突變便可能導致器官的發育異常，因此范可尼貧血患者常伴有不同器官的發育畸形。而且，突變的積累也可能會導致致癌基因的形成，因此范可尼貧血患者多為癌癥易感體質，可能會發展為腫瘤或白血病。由于人體血液系統中每天都需要由造血干細胞分裂、增值，并分化出大量的血液細胞，在造血干細胞水平積累的基因損傷，便可以導致造血干細胞功能的損傷。因此范可尼貧血患者雖然其它器官異常表現可有不同，但常常都有共同的貧血癥狀，成為先天性再生障礙性貧血中最常見的一種。
隨著基因研究的深入，從1992年首次報道了4個基因可能與FA相關，到現在已經鑒定了15種基因與FA的發病有關。這些基因多位于常染色體上，導致常染色體隱性遺傳的范可尼貧血，也有基因位于X染色體上，呈X連鎖遺傳的特征。這些基因都是編碼范可尼貧血互補群蛋白成員的，因此這些基因的突變都將導致范可尼貧血互補群蛋白功能的異常，從而導致發病。在已鑒定的FA相關基因中，以FANCA（約60%）、FANCC（約15%）和FANCG（約10%）在各種族人群中突變發生比例最高。
典型的范可尼貧血具有家族史，患者常常伴有先天發育畸形，但由于為隱性遺傳病，很多患者常常追蹤不到家族史，而且很多患者難以檢查到顯著的身體畸形。而再生障礙性貧血有很多種，環境因素、感染、自身免疫等都可導致出現再生障礙性貧血，他們的治療方案和預后都與范可尼貧血有很大的不同。因此對于兒童再生障礙性貧血患者，正確診斷或與范可尼貧血鑒別診斷就非常重要。
染色體斷裂實驗雖然是范可尼貧血診斷的特異性指標，但也有相當一部分患者染色體斷裂實驗可以表現為正常。隨著相關基因突變的研究和技術的發展，基因檢測也逐漸應用于范可尼貧血的診斷，而且基因檢測具有更多的確定性，一旦檢測到確定的基因突變，將是疾病診斷的有力證據。為幫助臨床診斷和鑒別診斷再生障礙性貧血與范可尼貧血，我們開展了范可尼貧血相關基因檢測，用DNA測序的方法對上述三種基因進行突變分析。
我們在該項目開展近3個月以來，共檢測到了5例范可尼貧血基因突變的患者。其中一個是6歲的“小”女孩，發育明顯比同齡孩子遲緩，皮膚黑，眼間距寬，拇指畸形。來我中心門診就診時，醫生即高度懷疑范可尼貧血。實驗室的染色體斷裂實驗和基因突變分析的結果給出了有力的證據，患者病情很快就得到確診。患者家族中還存在近親結婚的情況，我們正在對這例家系的所有成員進行范可尼基因突變的分析。也有一例患者臨床并無顯著的發育畸形，染色體斷裂實驗陰性，但基因突變陽性。這種情況可能因為基因突變對范可尼貧血互補群的修復功能影響程度不同所致。
范可尼貧血是一種由于生命密碼修復功能缺陷導致的一組遺傳病，患兒多幼年或青少年發病，多伴先天發育畸形，并且往往為癌癥易感體質。但由于常常追蹤不到家族史，部分患者先天發育畸形可不顯著，導致與其它原因導致的繼發性再生障礙性貧血鑒別診斷的困難。染色體斷裂實驗和相關基因突變檢測可以為范可尼貧血的確診和鑒別診斷提供有力的依據。