藥物基因組學為臨床醫生和臨床藥師提供了很大程度上改善幾百萬患者藥物治療效果的機會。但是，這個機會的利用卻受到阻礙和挑戰，并且新的知識還在不斷的更新。
藥物代謝酶的基因多態性
一、I相代謝酶
人類細胞色素P450（CYP459）超家族在諸多藥物的代謝中發揮著重要作用，CYP450基因多態性在臨床上表現為相應酶功能的變化。由于代謝底物種類繁多，編碼藥物代謝酶的CYP450基因多態性可能會增加個體對藥物或其他化學物質毒副作用的敏感性。對藥物代謝十分重要的CYP450主要包括CYP
1A2、CYP2C9、CYP2C19，CYP2D6、CYP2El、CYP3A4和CYP3A5,臨床上所使用藥物的75％是由這些酶代謝的，其中約40％由高度多態性的酶CYP2C9,
CYP2C19和CYP2D6代謝。這些基因多態性的遺傳基礎是單核苷酸多態性(SNP)、插入和刪除(in/dels)、拷貝數變異(CNVs)等，所產生的表型是超強代謝者(UMs)、強代謝者(EMs)、中間代謝者(IMs)和弱代謝者(PMs)。
（一）CYP1A2
CYP1A2約占人類肝臟CYP含量的13％，其參與代謝臨床一系列重要的藥物，如氯氮平、羅哌卡因、奧氮平、茶堿、氨基比林、佐米曲普坦、氨苯喋啶、美西律、非那西丁、撲熱息痛、普萘洛爾、維拉帕米、普羅帕酮、氟他胺、利多卡因、丙米嗪、利魯唑、苯海拉明、佐替平、他克林、替扎尼定、特比萘芬、硼替佐米等。CYP1A2也參與代謝氟伏沙明、普拉地平、環苯扎林、萘普生、昂丹司瓊、香豆素、氟哌啶醇、司來吉蘭、齊留通和來氟米特。
CYP1A2的表達和活性存在非常大的個體差異（40～130倍），在人類肝臟中CYP1A2mRNA和蛋白的表達差異有15～40倍。這些個體差異有可能影響到藥物的代謝，并與藥物的療效和安全性，以及前致癌物的腫瘤易感性相關。如果用咖啡因的尿代謝比值來測定CYP1A2的活性，在不同的研究人群中則可以觀察到其活性呈單峰、雙峰或三峰分布。非吸煙人群中弱代謝者（PMs）的發生率在中國人中為5％，日本人中為14％，澳大利亞人中為5％。
編碼CYP1A2的基因位于15號染色體上，全長7.8kb，包括7個外顯子和6個內含子。現已發現至少15種突變等位基因和一系列亞突變。CYP1A2*1A被認為是野生型，研究的比較深入的突變位點主要有?3860G>A
(CYP1A2*1C)、 ?2467delT (CYP1A2*1D)、?739T>G (CYP1A2*1E)和?163C>A
(CYP1A2*1F)。CYP1A2*1F 的發生率在中國人群中約為0.67，可引起CYP1A2誘導性增強。 CYP1A2*1C
可引起酶活性的降低，其在中國漢族人群中的發生率為0.24。最近報道的突變位點
－3113A>G在中國人群中的發生率為10％，與CYP1A2活性的降低相關。
CYP1A2的活性可被苯巴比妥、3-甲基膽蒽等多環芳香烴、奧美拉唑和?－萘芬黃酮以及吸煙誘導。奧美拉唑與吸煙對CYP1A2的誘導依賴于CYP1A2的基因型，具有基因劑量效應。
（二）CYP2C9
CYP2C9是肝臟內含量最豐富的CYP酶之一，代謝約15％的臨床用藥（>100種），包括許多治療指數比較窄的藥物。S-氟比洛芬，S-華法林，甲苯磺丁脲，苯妥英、氯沙坦和雙氯芬酸都曾經常被用作CYP2C9的探藥。CYP2C9的作用底物包括磺脲類（甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪），非甾體抗炎藥（雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、舒洛芬、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康和氯諾昔康），選擇性COX2抑制劑（塞來昔布、魯米考昔、依托考昔、伐地考昔），利尿藥（托拉塞米、磺吡酮），抗癲癇藥（苯妥英和苯巴比妥），血管緊張素II受體拮抗劑（氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦），抗癌藥（環磷酰胺和他莫昔芬），抗凝藥（新抗凝、苯丙香豆素、華法林）。
CYP2C9位于10號染色體，該區域還分布著CYP2C8和CYP2C18和CYP2C19基因，該CYP2C基因群的排列順序依次是CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8。CYP2C9編碼產生490個氨基酸的蛋白，分子重量為55.6kDa。目前CYP2C9已發現至少有33種突變基因和一系列亞變異基因(*1B～
*34)，指定CYP2C9*1A為野生型。除了CYP2C9*6 和CYP2C9*31外，所有導致酶活性降低的突
變等位基因都是單個非同義堿基變異。CYP2C9*2,*4,和*5在白人和黑人中頻率較高，但在中國人中卻極低或為零。CYP2C9*6在中國人中也不存在，CYP2C9*7-12的頻率未知。CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％～4.5％，低于白人4.3％～16.2％，但高于黑人0.6％～2.0％。CYP2C9*3
（1075A>C）是一個錯義突變，位于第7外顯子，該突變導致氨基酸I359L的替換。攜帶CYP2C9*2和/或CYP2C9*3突變的患者華法林平均日劑量較低，出血風險較高。國際華法林遺傳藥理學學會在全球范圍內進行的一項大規模、多中心的研究表明，以個體遺傳學模式預測的華法林劑量較臨床模式和固定劑量模式更準確。美國華盛頓大學醫學院在1000例樣本的數據基礎上建立了一個華法林個體化劑量估算網站（http://warfarindosing.org）,初次使用華法林的患者只要輸入相關數據，即可得到預測的初始劑量，若按照該劑量服用3～4次后再輸入檢測的INR值，則預測結果會更準確。
（三）CYP2C19
CYP2C19負責代謝約10％的臨床常用藥物，包括質子泵抑制劑（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑），三環類抗抑郁藥（丙米嗪、阿米替林和去甲替林），選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、嗎氯貝胺），苯二氮卓類（地西泮、氟硝西泮、夸西泮和氯巴占），巴比妥類（環己烯巴比妥、甲苯比妥和苯巴比妥），苯妥英，美芬妥英，硼替佐米，伏立康唑，司來吉蘭，奈非那韋和氯吡格雷。
CYP2C19基因編碼產生490個氨基酸的蛋白，其基因定位于10號染色體10q24.1-q24.3。CYP2C19主要表達在肝臟組織，但腸道尤其是十二指腸也有一定量的表達。目前CYP2C19基因已發現有24種變異(*1B
to
*25)和一系列亞變異。以S-美芬妥英為探藥測定的CYP2C19酶活性有強代謝者(EMs)和弱代謝者(PMs)之分。弱代謝者的發生頻率存在種族差異，亞洲人種發生頻率是13％－23％，白人中發生頻率是1％－8％，黑人中為1％－7.5％。PMs表型者最常見的三種
CYP2C19基因型是*2/*2、*3/*3和*2/*3。對于EMs表型者來說，常見的基因型是*1/*2 和 *1/*3，
以及野生型純合子*1/*1。CYP2C19變異等位基因的分布也存在非常顯著的種族差異。CYP2C19*2等位基因的頻率在非裔美國人中的發生頻率小于17%,中國人中的發生率為約30％，白人中小于15%。與非裔美國人(0.4%)和白人相比(0.04%)，
CYP2C19*3
在中國人中的發生頻率要更高一些（5％）。CYP2C19*2是導致酶缺陷的主要突變等位基因，中國人和白人75％－85％PM表型是由其引起的。幾乎所有亞種和非洲人群中的PMs表型可以歸因于CYP2C19*2和/或CYP2C19*3。其它CYP2C19突變等位基因的分布也存在種族差異。CYP2C19*4和CYP2C19*5在中國人群中的發生頻率非常低(<0.5%)。
CYP2C19基因多態性對酶活性的影響具有基因劑量效應，表現為野生型純合子高于野生型雜合子，更高于突變等位基因純合子。地西泮、去甲地西泮和舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，并有顯著差異。臨床研究證明，奧美拉唑合用阿莫西林等抗生素治療幽門螺旋桿菌感染性消化道潰瘍患者與CYP2C19遺傳多態性有關，PM和EM雜合子愈合率明顯高于EM純合子。大量關于埃索美拉唑的循證醫學研究證實，凡攜帶PM型CYP2C19患者，無論是胃食管反流病治愈率，還是Hp清除率，均較攜帶EM型或IM型CYP2C19的患者顯著為高。CYP2C19酶缺陷是否會加重臨床藥物毒副作用，目前尚不清楚。CYP2C19基因突變不僅影響CYP2C19酶活性，而且也影響CYP2C19的抑制和誘導。
（四）CYP2D6
CYP2D6在肝臟所有CYP酶中所占的比例小于2%,但有約25％經肝代謝的藥物是通過CYP2D6來完成的。已知經其催化代謝的藥物多達80余種，主要是作用于心血管和中樞神經系統的藥物，這些藥物中的多數具有比較窄的治療指數。經CYP2D6廣泛代謝的藥物主要有三環類抗抑郁藥（氯米帕明、丙米嗪、多塞平、地昔帕明和去甲替林），選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀），非三環類抗抑郁藥（托莫西汀、馬普替林、米安色林、文拉法辛），精神安定藥（氯丙嗪、奮乃靜、硫利達嗪、佐替平、珠氯噻醇、米安色林、奧氮平、利培酮、舍吲哚和氟哌啶醇），α、β受體阻滯劑（阿替洛爾、丁呋洛爾、卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、噻嗎洛爾和烯丙心胺）。
CYP2D6也廣泛代謝阿片類藥物（可待因、雙氫可待因、曲馬多），止吐藥（托烷司瓊、昂丹司瓊、多拉司瓊、甲氧氯普胺），抗組胺藥（特非那定、奧沙米特、氯雷他定、阿司咪唑、依匹斯汀、異丙嗪、美喹他嗪、氮卓斯汀、苯海拉明、氯苯那敏），抗心律不齊藥（司巴丁、普羅帕酮、恩卡尼、氟卡尼、西苯唑啉、阿普林定、利多卡因、普魯卡因胺和美西律）。一些易濫用的藥物如去氧麻黃堿、N-乙基-亞甲二氧基苯丙胺（MDE）和亞甲二氧基苯丙胺(MDA)也是由CYP2D6代謝。司巴丁和異喹胍是常用的測定CYP2D6表型的探針藥。
CYP2D6活性差異非常大，人群中可區分為超快代謝者（UM）,強代謝者（EM），中間代謝者（IM）和弱代謝者（PM）。與其它CYP酶不同之處是，CYP2D6不被誘導，所以酶表達和活性的個體差異很大一部分原因要歸于基因變異，這通常也是達到最佳治療濃度的一個障礙。主要經CYP2D6代謝的藥物，EMs和PMs兩類人群中藥物的AUC和口服清除率（oral
clearance）有非常大的差異。以右美沙芬和托特羅定為例，EMs的口服清除率分別是PMs的53倍和22倍。兩者之間口服清除率中等程度差異(3.5-10倍)的有托莫西汀、普羅帕酮、地昔帕明和文拉法辛等。CYP2D6為非主要代謝途徑的藥物PMs和EMs之間口服清除率的差異小于2-3,如阿米替林。
編碼CYP2D6的酶基因位于染色體22q13.1，有9個外顯子，編碼產生具有497個氨基酸的酶。目前已有約71個CYP2D6突變等位基因(*1B
to *72)和一系列亞突變等位基因被發現。其中比較重要的有CYP2D6*2, *3, *4, *5, *10,*17和
*41，另外還有一些與PM表型相關的低發生頻率的等位基因被確認。CYP2D6*2×N (N = 2, 3, 4, 5, or
13)攜帶者的酶活性非常高，是由于基因多拷貝重復，使酶的表達增多，這也是第一個發現的在人體穩定擴增放大的活性基因。約95％的歐美白人CYP2D6
PMs攜帶有CYP2D6*3,
CYP2D6*4，CYP2D6*5和CYP2D6*6這4個等位基因中任意組合的兩個拷貝。上述等位基因在中國人中很少見，因此PMs頻率很低。51％的中國人具有CYP2D6*10B,其表達的酶蛋白活性低，且不穩定。因CYP2D6*10B在中國人群中頻率高，雖不屬于PMs，但酶活性較低屬于IMs，故導致中國人CYP2D6活性較歐美白人低。
（五）CYP3A4
CYP3A4是肝臟中含量最豐富的酶(約40%)，臨床至少50％的藥物是經其代謝。其底物特異性非常廣，許多結構和分子量各異的藥物都可經其代謝。CYP3A4基因定位于染色體7q22.1，有13個外顯子和12個內含子。目前已發現有19個CYP3A4的突變等位基因和一系列亞變異基因(*1B－
*20)。CYP3A4的基因多態性在白人中比在亞洲人中更普遍。CYP3A4的這些SNP中沒有可以導致酶功能喪失或顯著降低的突變。發生于基因編碼區變異的頻率大多小于5％，并且多以雜合子的形式出現。因此這些變異盡管有功能改變，但由于頻率太低，功能改變十分有限，不太可能成為造成CYP3A依賴性的藥物代謝清除的巨大個體差異的主要原因。CYP3A4*1B
是最常見的突變，導致了5′端側翼區-392A>G的改變，突變頻率在中國人和日本人中為0，在美國黑人中為45％，美國白人的頻率介于二者之間。
（六）CYP3A5
CYP3A5約占CYP3A總含量的7-8％，在成人中的表達存在多態性，它的功能僅在10-20％的白人、33％的東方人和55％的美國黑人中存在。CYP3A5基因位于染色體7q21-q22.1的一個簇中，含有13個外顯子。CYP3A4和CYP3A5被認為具有相似的底物特異性，但CYP3A5對肝臟內CYP3A底物的總的代謝清除率的貢獻目前還不清楚。
CYP3A5*2 含有一個27289C>A SNP，導致5－10％的白人398位的氨基酸發生替換
（Thr398Asn）。CYP3A5*3包含有10個等位基因，從CYP*3A
到*3J，他們的共同點是在第3內含子區域都有一個6986A>G
SNP，其它參與*3不同亞型組合的SNP還有31611C>T、3705C>T、 31551T>C和/或
31611C>T等。CYP3A5*3純合子突變的個體CYP3A5功能缺陷，源于該突變產生一個隱蔽剪接位點，從而導致內含子序列加入到成熟的mRNA中，使蛋白的合成提前終止。CYP3A5*5,
CYP3A5*6和CYP3A5*7也可形成可變剪切，從而導致編碼的提前結束或外顯子的丟失，但發生頻
率較低。CYP3A5*3突變導致酶功能缺陷的現象在白人，非裔美國人和亞種人中都很常見，但突變的發生率存在種族差異，非裔美國人中發生頻率約50％，中國人中約為70％，白人中約為90％。該突變的顯著意義在于使CYP3A5蛋白合成受阻，表達減少，酶活性下降。免疫抑制劑他克莫司主要在肝臟代謝，CYP3A5是其生物轉化的主要代謝酶。CYP3A5*3
基因多態性與他克莫司的服用劑量密切相關。對含 CYP3A5*3
等位基因的患者在應用他克莫司時應較常規減少用藥劑量并注意副作用的發生。而對CYP3A5
野生型的患者應適當增加服藥次數以降低排異反應。CYP3A5作為最主要的表達于肝外的CYP3A酶，它的多態性表達可能與某些組織，如肺、腎、前列腺、和乳腺對內源性甾類和外源性物質的代謝有關。
二、II相代謝酶
II相代謝酶的生物轉化是一種結合反應，主要包括葡萄苷酸、硫酸、甲基化、乙酰、谷胱甘肽和氨基酸的結合作用。II相代謝酶大部分都是轉移酶，包括：UDP-葡糖醛酸基轉移酶(UGTs),
磺基轉移酶類 (SULTs), N-乙酰基轉移酶類(NATs), 谷胱甘肽 S-轉移酶
(GSTs)和各種甲基轉移酶類如硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)和兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT))。
II相代謝酶在內源性和外源性物質的生物轉化方面發揮著重要作用，通常情況下，經過生物轉化后的物質比母體化合物親水性更強。各種不同的II相酶在臨床常用藥物的生物轉化中所占的比例如圖1所示。II相酶所催化的代謝反應也具有個體差異，并且內源性（年齡、性別、疾病和基因）和外源性因素（吸煙、藥物、營養和環境）也對II相酶產生一定的影響。
（一）UDP-葡糖醛酸基轉移酶
人類UGT家族有4個成員，分別是UGT1、UGT2、UGT3和UGT8，最近有22個人類UGT蛋白被發現，其中UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15是參與肝臟內代謝反應的主要UGT酶。
UGT1A7、
UGT1A8和UGT1A9主要表達在胃腸道，是參與肝外葡萄苷酸化反應的主要酶類。UGT1A1基因突變會導致遺傳性非結合型高膽紅素血癥，包括Crigler—Najjar綜合征I型、II型和Gilbert綜合征,有50多種突變都會導致這種遺傳性疾病的發生。此外，UGT1A1的基因突變也與抗腫瘤藥物不良反應的發生相關。UGT1A1*28是UGT1A1基因上游TATA盒胸腺嘧啶一腺嘌呤(TA)重復序列的改變,
其產生的(TA)7重復序列即UGT1A1*28基因多態性（-54－ -39A[TA]6TAA>A[TA]7TAA 或 -40－
-39insTA）可顯著增加抗腫瘤藥伊立替康使用者發生嚴重粒細胞減少、腹瀉的風險。為此，美國FDA和制藥公司在2005年修改了伊立替康的說明書，新的說明書中將UGT1A1*28突變純合子基因型作為使用者發生嚴重粒細胞缺乏癥的危險因素之一。不同種族這一突變的頻率不同，白人的等位基因頻率為36％
～40％ ，非洲人為48％
，日本人為15％。大量的研究數據顯示UGT1A1*28變異的重要性主要體現于白種人，而最近在亞洲人群中的研究發現導致UGT1A1低活性的UGT1A1*6變異對東亞人群是比較特異的。基于這些發現，日本也修改了伊立替康的說明書，將*28/*6對伊立替康藥動學和毒性的影響包含了進去。
（二）N-乙酰基轉移酶
乙酰化是芳香胺和雜環胺類物質代謝轉化的重要步驟之一。發生在氧原子上的乙酰化作用所產生的乙酰氧基芳胺類或雜環胺類衍生物含有高反應活性的氮離子，極易與DNA結合形成DNA加合物，引起DNA突變，導致細胞癌變。而發生在氮原子上的乙酰化作用所產生的胺類衍生物通常是無毒性的。
人類NAT有兩個同工酶，NAT1和NAT2,二者有87％的同源性。NAT1主要呈單態性，代謝氨基水楊酸和對氨基苯甲酸。NAT2則呈多態性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。這解釋了為何異煙肼、磺胺二甲嘧啶和肼屈嗪等在人體內的乙酰化代謝呈多態性，而氨基水楊酸和對氨基苯甲酸的乙酰化代謝卻呈單態分布這一長期困惑乙酰基轉移酶表型研究中的問題。
NAT1和NAT2定位于人染色體8p21.1～23.1。NAT酶表型的多態性是由NAT2基因的多態性決定的。目前為止，已有36個NAT2等位基因和26個NAT1的等位基因被確認。構成NAT2單倍型的SNP主要來源于編碼區的7個錯義突變(G191A,
T341C, A434C, G590A, A803G, A845C, and G857A)和5個沉默突變(T111C, C282T,
C481T, C759T, and A803G)。NAT2野生型等位基因為NAT2*4,為快速乙酰化表型, G191A, T341C,
A434C和/或 G590A突變等位基因與慢乙酰化表型有關。最常見的慢乙酰化等位基因都含有一個或一個以上上述突變，為NAT2*5,
NAT2*6, NAT2*7,和
NAT2*14以及他們的亞型。NAT*12表現為快乙酰化，但NAT*12D由于有另外的突變位點而使乙酰化活性降低。
野生型等位基因的發生頻率在非裔美國人和白人中為36％–41%，在亞洲人群中的發生率最高，中國人為50％，日本人中近70％，非洲加蓬的發生頻率最低為6％。NAT2*5及其亞型在白人中最常見,亞洲人中比較少見。NAT2*6在各個種族之間的分布比較均衡，NAT2*7在亞洲人中比較常見。NAT2*14只在加蓬和非裔美國人中有發現，發生頻率為8－9%，中國人中發生頻率很低。野生型純合子，快乙酰化者的發生頻率的變化范圍從白人中7％到韓國和日本人中的45％，中國人中的發生頻率是是日本人中的一半。
（三）硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)
硫嘌呤甲基轉移酶是一種特異性催化雜環類和芳香類化臺物巰基甲基化反應的細胞酶，對臨床常用的硫嘌呤類藥物，如6-巰基嘌呤(6-MP)、6-硫鳥嘌呤（6-TG)和硫唑嘌嶺(AZA)的代謝過程和疔效發揮著關鍵作用。TPMT廣泛存在于人的肝、腎、胃腸道、肺、腦、血細胞等各種組織中，其中在肝臟和腎臟中的活性最高。由于人體紅細胞TPMT活性與肝、腎細胞中的TPMT活性有良好的相關性，故可用紅細胞TPMT的活性來評估其它組織的酶活性。
編碼TPMT的基因位于染色體6p22.3，由9個內含子和l0個外顯子組成,
酶活性的降低或缺失與其等位基因的突變密切相關。TPMT活性在白種人和黑種人中呈二態或三態分布，89％的人TPMT活性高，11％
的人TPMT活性中等，而300個人中有1個人TPMT活性缺乏。中國人與白種人TPMT活性分布比較具有種族差異性,TPMT的活性在中國人群呈正態分布。
迄今為止已發現11種基因突變可引起TPMT酶活性的降低，這些基因分別被命名為TPMT*2～TPMT*10,
高TPMT活性的野生型等位基因被稱為TPMT*1。對不同人種進行的研究發現，TMPT*2(G238C)、
TMPT*3A(G460A/A719G)、
TPMT*3B(G460A)和TPMT*3C(A719G)這4種突變類型最為常見。嘌呤類藥物的療效與毒性均與患者
體內的TPMT活性有關。由于TPMT具有遺傳多態性，使不同個體對嘌呤類藥物代謝具有很大差異。對于TPMT缺陷的病人，使用常規劑量的6-MP或AZA，也會導致體內代謝產物的積累，產生嚴重的毒性，如嚴重的骨髓抑制和肝損害等。
藥物基因組學為臨床醫生和臨床藥師提供了很大程度上改善幾百萬患者藥物治療效果的機會。但是，這個機會的利用卻受到阻礙和挑戰，并且新的知識還在不斷的更新。